一、抗凝血酶抑制剂Ximelagatran（论文文献综述）
刘美娜[1]（2021）在《水溶性内过氧化物的设计、合成及抗凝研究》文中研究表明单线态氧（1O2）是氧的一种高活性形式,具有很强的氧化能力和生物毒性,可以氧化不饱和脂肪酸、蛋白质、RNA和DNA等多种生物目标。目前,光照光敏剂是制备单线态氧的常用方法,且该法产生的单线态氧在体外具有溶栓作用—能够在蛋氨酸位点将纤维蛋白原氧化,从而阻止聚合纤维的形成,具有一定抗凝（溶栓）作用。虽然此策略具有一定的应用前景,但是光源有限的穿透能力,部分组织中的分子氧含量较低都在一定程度上限制了基于光敏剂生产单线态氧的策略的应用。此外,理想的光敏剂需要具有较高的单线态氧产率,两亲性,低毒等特点,理想光敏剂的开发依旧是一项艰巨的任务。通过[4+2]环加成反应,单线态氧可以和萘,蒽以及吡啶酮等化合物反应生成内过氧化物（Endoperoxide）储存单线态氧,而且在一定的温度下,内过氧化物又可以转化为原始结构,同时释放单线态氧。因此,本论文选用萘作为单线态氧载体,用PAMAM dendrimer或聚乙二醇（PEG,polyethyleneglycol）对其进行修饰以增强水溶性（提高其进入血液循环的能力）,设计了两类新型内过氧化物,希望为血栓疾病临床治疗提供参考。随后我们进行了相关制备与分析,并将制备出的PEG-naphthalene型内过氧化物进行了抗凝血（溶栓）测试实验,发现该内过氧化物具有抗凝（溶栓）的潜能。
徐汝[2]（2020）在《大豆凝血酶抑制肽的制备、鉴定及其抑制机理研究》文中认为大豆蛋白不仅可以为生物体提供丰富的必需氨基酸,而且酶解后可得到众多具有重要生理功能的生物活性肽,在食品行业有广泛的应用价值。目前,有关大豆多肽在预防及治疗血栓性疾病方面的生物活性研究较少。本文通过酶解、分离制备大豆凝血酶抑制多肽,并从中鉴定出多条具有抗凝血作用的多肽化合物,并研究了其对凝血酶抑制作用的相关机理,主要研究内容和结果如下:（1）酶解法制备大豆凝血酶抑制肽。研究了不同蛋白酶作用下大豆多肽凝血酶抑制活性变化规律,确定了胃蛋白酶为水解最佳用酶,并优化了水解条件。当酶解时间为3 h、加酶量为4000 U/g、料液比为3%（w/v）时,大豆多肽的凝血酶抑制效果最好,在10 mg/m L时凝血酶活性抑制率为38.02±3.26%。分子量分布研究表明,胃蛋白酶对分子量大于3 k Da的多肽降解显着。（2）大豆凝血酶抑制肽化合物的鉴定。应用超滤膜分离、凝胶过滤层析分离大豆多肽酶解产物后,活性最好的分离组分的凝血酶活性半抑制浓度(IC50)为5.41 mg/m L,采用液相色谱-串联质谱法从该组分中鉴定得到2176个多肽化合物。通过生物活性预测网站筛选出66个多肽化合物,进一步与凝血酶进行半柔性分子对接,预测多肽QPLPPPI、GNWGPLV和FFPDIPKIK具有较高抑制凝血酶活性。固相合成上述三个多肽化合物并检测其凝血酶抑制活性,发现九肽FFPDIPKIK（Pep-3）活性最高,其对凝血酶活性的半抑制浓度(IC50)值为9.44 m M（即10.42 mg/m L）。（3）Pep-3的稳定性和抑制机理研究。通过反相-高效液相色谱法检测Pep-3在不同处理条件下浓度的变化规律,发现,Pep-3在37℃、60℃下具有良好的稳定性,且Pep-3能够抵抗模拟胃肠液的消化。应用酶动力学、荧光光谱法和圆二色光谱法等探讨了Pep-3对凝血酶的相关抑制机理,表明Pep-3对凝血酶活性抑制为混合抑制类型,并通过影响凝血酶的结构发挥抗凝作用。（4）Pep-3截短多肽的抗凝活性及其相关机理研究。应用固相合成制备多条Pep-3末端截短多肽化合物,并研究其凝血酶抑制活性,发现,截短多肽C-2（FPD）的凝血酶抑制活性最高,其IC50值为8.40 m M（即3.17 mg/m L）。应用酶动力学、荧光光谱法和圆二色光谱法等探讨了截短多肽对凝血酶的抑制机理。酶动力学研究表明,C-2对凝血酶为混合型抑制。荧光光谱结果表明C-2对凝血酶的荧光猝灭为动态-静态联合猝灭机制,其与凝血酶的结合力主要为疏水作用力。
王佳宇[3]（2017）在《柱后活性筛选丹参中直接抗凝血酶有效成分的研究》文中进行了进一步梳理目的:凝血酶是抗凝防栓药物研究所涉及的关键酶,而现有的直接凝血酶抑制剂具有出血等众多不良反应。丹参为活血化瘀方剂中使用频次前五的药物,现代研究表明其水溶性成分以抗氧化、抗凝血作用为主,因此选择丹参水溶性成分作为待筛选对象。生色底物法可研究药物与凝血酶的直接相互作用,但由于丹参水溶性成分多与生色底物法的产物-对硝基苯胺的最大吸收（280nm）相近,故无法采用传统生色底物法对其进行直接筛选。因此本研究拟建立一种新的快速筛选、测定中药复杂提取物中潜在抗凝血酶物质的方法,对丹参水溶性成分进行HPLC分离-鉴定-柱后活性筛选,并采用等温滴定量热技术对所筛选出的潜在活性成分进一步验证与探究,以期得到具有体外直接抗凝血酶活性的有效成分。方法:1.以HPLC法分离丹参水溶性成分,并对方法的精密度、重复性及稳定性进行考察,从而为后续HPLC柱后馏分的收集做铺垫。采用HPLC-DAD-MS/MS质谱仪对丹参水溶性成分进行鉴别,为后续所筛选出活性成分的指认做参考。2.建立乙酸乙酯半微量萃取-HPLC方法对化学成分抗凝血酶活性进行测定。在生色底物法基础上进行改良,采用控制反应时间、反应温度等因素,对生成的产物-对硝基苯胺进行乙酸乙酯半微量萃取,HPLC法分离分析,并考察不同凝血酶浓度、缓冲溶液pH、孵育时间及测定时间对方法的影响。同时以测定阳性药物阿加曲班在生色底物法改良前后的酶活性抑制趋势来衡量方法的可靠性。3.以建立好的方法对丹参水溶性成分进行HPLC分离-鉴定-柱后活性筛选,并对所筛选出的潜在抗凝血酶活性成分进行活力初步测定。4.以等温滴定量热法（ITC）测定准活性成分与凝血酶的ITC曲线,通过计算总热力学参数来对准活性成分与凝血酶之间的相互作用做进一步研究。结果:1.实验建立了丹参水溶性成分的HPLC测定方法,成功在HPLC上分离了15个色谱峰,结果显示丹参水提物样品溶液室温放置10小时内该溶液各成分色谱峰面积及保留时间变化均无显着性差异,重复进样各色谱峰出峰时间稳定。实验结合样品及对照品溶液的二级质谱信息与相关参考文献比对,确认了其中19种丹参酚酸类成分,为后续柱后馏分接取及活性成分的指认提供了分离基础及实验依据。2.实验成功建立乙酸乙酯半微量萃取-HPLC法用于测定抗凝血酶活性成分,有效排除了样品本身的吸收干扰。经考察,确定体系的凝血酶浓度为5U·mL-1,缓冲溶液的最佳pH为8.3,反应开始后在37℃下孵育5min,以3h内测定为最佳。用该方法测定丹参素钠、丹酚酸A与丹酚酸B对凝血酶的抑制率百分率,分别为3.06%、77.77%、2.35%。3.对丹参水溶性成分柱后接取馏分进行全面筛选,其抑制活性曲线有两个明显抑制峰。经确认为丹酚酸D、异阿魏酸和丹酚酸A所在位置。对各潜在活性成分进行高、中、低浓度抑制活性测定,结果显示,丹酚酸D与异阿魏酸混合后加入体系中时,其凝血酶抑制活性显着提高。后又发现异阿魏酸在一定程度上也可增强丹酚酸A的抑制活性。4.等温滴定量热法测定各潜在活性成分与凝血酶的ITC曲线及热力学参数测定结果显示,阳性药物阿加曲班与凝血酶结合常数最大、丹酚酸A次之,丹酚酸D或异阿魏酸单独加入凝血酶溶液中时,结合常数较低。二者混合后滴定凝血酶溶液时,其结合常数显着提高,大于二者单独滴定时结合常数之和,且其ITC曲线类型有显着变化,证明丹酚酸D与异阿魏酸可能作用在凝血酶的不同靶点。各反应所测得吉布斯自由能△G均小于0,反应均自发发生。各反应焓变△H小于0,熵变△S大于0,初步推断各药物与凝血酶的结合以离子键形式发生。结论:本研究为从复杂的天然药物中寻找抗凝血酶活性成分提供了可靠的筛选方法与检测手段;为其他酶的抑制剂筛选提供了新的思路;为小分子药物与酶等生物大分子的相互作用研究提供了有效方法;同时对于丹参活血的物质基础及作用机制的探讨提供了参考和依据。
张良,邸伟庆,陈阳,薛雁,王宏英[4]（2017）在《直接凝血酶抑制剂研究进展》文中指出凝血酶处于凝血级联的重要位置,它在血小板活化和纤维蛋白生成中发挥重要作用。直接凝血酶抑制剂能够直接抑制凝血酶的活性,是一类非常有前景的抗血栓药物,本文对直接凝血酶抑制剂的研究进展进行综述。
赵冰,于敏,莫炜[5]（2015）在《小分子直接凝血酶抑制剂研究进展》文中研究指明小分子直接凝血酶抑制剂是一种重要的抗凝防栓药物,一般通过化学合成的方法制备,相对分子质量在1001 000之间。这类药物可选择性的与凝血酶活性位点结合,抑制凝血酶活性,作用强,特异性高,在临床治疗血栓类疾病中具有重要意义。近年来,已成功开发了多种小分子直接凝血酶抑制剂用于临床,其主要的给药方式为静脉注射和口服,治疗效果优于传统抗凝药物。文章就小分子直接凝血酶抑制剂的现状进行综述,并展望其今后发展方向。
林轲倪[6]（2014）在《新型凝血因子Xa抑制剂的设计、合成和活性研究》文中认为近20年来,随着心血管疾病逐渐成为威胁人类健康的第一杀手。血栓栓塞性疾病如肺栓塞、卒中和静脉血栓也成为了全世界发病率和死亡率最高的一类疾病。抗凝血药物是目前预防和治疗心血管疾病的一种主要手段,而传统抗凝血药物如肝素、华法林和水蛭素虽然具有良好的疗效,但也具有一定的副作用和出血风险以及不能口服的缺点。所以近年来口服抗凝血药物如直接凝血酶抑制剂和凝血因子Xa抑制剂的开发受到了极大的关注并已成为新型抗凝血药物的研究重点。本文首先选取一定数量的凝血因子Xa抑制剂分别建立训练集和测试集,利用分子模拟软件MOE中的AutoGPA模块建立了一个全新的凝血因子Xa抑制剂的3D-QSAR模型,该模型不但包括了立体场和静电场而且结合了药效团特征和容许空间概念,具有高效、快速的特点。为了验证模型的稳健性、准确性、可靠性和预测能力,生成后的模型将分别使用交叉验证法和外部验证法对模型进行验证,得到的R2分别为0.8546和0.6077而模型的Q2则为0.6721,综合可证明产生的模型是合理的且具有一定的预测能力的。在得到QSAR模型后,利用该模型对小分子化合物库进行的筛选最终得到了 一个中等预测活性的化合物4-甲氧基苯磺酰-Gly-N,N-二甲基对苯二胺。在这之后,以4-甲氧基苯磺酰氯、甘氨酸、N,N-二甲基对苯二胺作为原料,以HATU作为缩合试剂进行合成和纯化,然后以S-2765作为荧光底物,以牛凝血因子Xa为反应底物对化合物进行活性测定。根据测定的结果结合凝血因子Xa活性位点的结构特征对甘氨酸侧链进行结构优化,继续合成和测定活性,最终得到了 IC50值为1854nM的化合物4-甲氧基苯磺酰-L-Phe-N,N-二甲基对苯二胺。研究表明本文所建立的3D-QSAR模型是具有一定的预测能力的,可以被用于小分子化合物库的筛选,得到的化合物也具有一定的活性。而且通过对化合物结构的优化和相应的活性变化结果的分析,本文初步探讨了凝血因子Xa活性位点的结构特点,发现S1β区域对于提高化合物活性具有重要作用。
郭秋实,田旭,宋燕青[7]（2013）在《抗凝药物的研究进展和临床应用》文中研究指明传统抗凝药如肝素、低分子肝素和华法林由于存在各自缺点,临床应用受到限制。直接凝血酶抑制剂、FXa抑制剂及其他类型抗凝新药逐步用于临床或是进入临床验证阶段。本文对这些新型抗凝药的临床研究情况,抗凝机制以及临床试验进行综述。
黄一农[8]（2013）在《重组双功能水蛭素结构与功能研究及新型直接凝血酶抑制剂的设计》文中研究指明随着人们生活水平的不断提高及社会老龄化问题的日益严重,心脑血管血栓性疾病发病率和致死率非常高,是中老年人的常见病和多发病,严重威胁人类的健康。临床上常见的急性心肌梗塞、脑血栓和弥漫性血管内凝血（DIC）多数为动脉血栓,是致死或致残的主要原因之一；血液凝固异常是这一类疾病的发生、蔓延及干预中最为关键的环节。血栓性疾病在急性发病前需及早干预治疗,发病后经溶栓治疗,需要长期用药,预防血栓再次形成而复发。肝素和维生素K是临床上常用的抗凝治疗药物,已有近百年的历史。然而,在临床使用过程中,不断地发现肝素、维生素K等用于抗凝治疗时会引发不良反应,限制了它们的使用范围。而凝血酶作为血液凝固的关键因子,成为临床上预防血栓形成的重要靶点。水蛭素是特异性的凝血酶抑制剂,并且是一种直接凝血酶抑制剂（direct thrombin inhibitors, DTIs）,临床上用于防治血栓疾病,有着重要的应用价值。我们实验室研制、开发了重组双功能水蛭素（RGD-Hirudin）,中国发明专利“一种新型双功能水蛭素及其制备方法和应用”已授权,专利号：ZL01105798.X。RGD-Hirudin是在野生型水蛭素分子的合理部位融合了Arg-Gly-Asp （RGD）三肽,使这种水蛭素衍生物既保留了抗凝血酶活性,又增加了抑制血小板聚集的活性,具有降低血黏度,抗栓、防栓等作用。经过药效学研究证明用于血管吻合术后抗凝治疗,疗效优于野生型水蛭素和肝素。但是RGD-Hirudin是一种蛋白质/多肽类药物,只能通过静脉注射的给药方式用药,临床应用范围有限。目前,已有四种注射用DTIs及一种口服DTI成功用于临床。然而,这些药物的临床适应症状单一,每种DTI都针对特定的病症,且治疗费用昂贵。所以,开发新型DTIs（包括注射和口服给药方式）无论在治疗和预防血栓栓塞疾病方面还是在经济效益方面都具有极为广阔的前景。本项研究的主要目的是从重组双功能水蛭素的结构和功能研究入手,发现其与凝血酶相互作用的重要位点,阐明两者相互作用机制,对双功能水蛭素作进一步的改造,设计和研制具有抗凝活性的小分子多肽,用于开发口服或皮下注射的抗凝防栓药物。本论文研究内容主要包括四个部分：1.利用毕赤酵母表达系统,通过高密度发酵的方法,采用适当纯化方案,以13C甘油、13C甲醇分别为生长阶段和诱导阶段提供碳源；以15N硫酸铵为氮源,对RGD-hirudin作15N/13C均一标记,经发酵和纯化,获得15N/13C全标记RGD-hirudin,对其纯度、分子量及生物学活性进行了鉴定,为深入开展构效关系研究打下了良好的基础。2.利用多维核磁共振技术,对15N/13C均-标记的RGD-hirudin作了1D’H谱,3D CBCA（CO）NH谱,3D CBCANH谱,3D HNCO谱,2D1H-15N HSQC谱的测定,并对骨架共振信号进行了归属指认。利用化学位移扰动实验研究了15N/13C均匀标记的RGD-hirudin与凝血酶的相互作用位点,明确了RGD-hirudin的关键氨基酸残基位点。3.利用同源建模的方法模拟了RGD-hirudin的全长结构,通过分子对接的方法得到RGD-hirudin与凝血酶复合物的模型结构,结合NMR化学位移扰动实验的结果,对RGD-hirudin与凝血酶的相互作用进行了深入的分析。为了验证复合体模型的准确性,进一步对两者相互作用过程中,与凝血酶形成氢键的RGD-hirudin氨基酸残基进行了虚拟丙氨酸扫描,分析突变体稳定性及合理性。利用重组DNA技术,将计算机模拟得到的关键氨基酸残基作丙氨酸单点突变,获得了6个RGD-hirudin的突变体。测定了这些突变体的抗凝活性和抗血小板聚集的活性；利用表面等离子共振实验（SPR）分别测定了RGD-hirudin和这些突变体与凝血酶相互作用的亲和力。确认RGD-hirudin与凝血酶相互作用关系,即RGD-hirudin的C-末端与凝血酶exosites I结合,N-末端与凝血酶活性位点结合,抑制凝血酶活性。4基于RGD-hirudin的结构功能研究结果,以RGD-hirudin的序列为基础,保留其与凝血酶结合的功能氨基酸残基,借助分子模拟软件（Discovery Studio3.0）设计了两条具有抗凝活性的小分子短肽。以毕赤酵母为宿主菌表达上述短肽肽,纯化后测定抗凝血酶活性,HPLC测定纯度,MS测定分子量,结果显示两条短肽具有抗凝活性,分子量分别为3925.5247Da（35肽）和4024.5459Da（36肽）。
康彩练,陈兆荣[9]（2012）在《新型抗凝药物研究进展》文中指出目的本文对新型抗凝血药物的研究进展进行综述,主要包括作用于组织因子/因子VIIa复合物的药物,主要阻断凝血过程的启动阶段;作用于因子IXa和因子Xa的药物,主要阻断凝血过程的发展阶段;作用于凝血酶的药物,调节纤维蛋白形成阶段的药物。
王秀,夏泉[10]（2011）在《抗凝血药物临床应用的现状及研究进展》文中进行了进一步梳理国内外对抗凝血药物研究进展迅速,针对不同靶点、不同作用机制的新型药物正在进行临床实验或业已上市。新型抗凝血药物凭着它本身的优势将逐渐代替传统抗凝药物。
二、抗凝血酶抑制剂Ximelagatran（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、抗凝血酶抑制剂Ximelagatran（论文提纲范文）
（1）水溶性内过氧化物的设计、合成及抗凝研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 1 综述 |
| 1.1 血栓简介 |
| 1.1.1 血栓研究的发展 |
| 1.1.2 动脉和静脉血栓形成的触发机制 |
| 1.1.3 血栓的形成 |
| 1.1.4 抗血栓药物 |
| 1.1.5 抗血栓药物的局限性 |
| 1.2 内过氧化物 |
| 1.2.1 蒽类内过氧化物的热释放 |
| 1.2.2 蒽内过氧化物的诱导释放 |
| 1.2.3 2-吡啶酮内过氧化物的热释放 |
| 1.2.4 萘内过氧化物的热释放 |
| 1.2.5 水溶性萘类内过氧化物的研究 |
| 1.3 本论文研究思路 |
| 2 PAMAM dendrimer-naphthalene型内过氧化物的设计与合成 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 试剂和药品 |
| 2.2.2 材料和仪器 |
| 2.2.3 G5 PAMAM dendrimer-naphthalene型内过氧化物的设计、合成、表征和结果分析 |
| 2.2.4 m PEG-G4 PAMAM dendrimer-naphthalene型内过氧化物的设计、合成、表征和结果分析 |
| 2.3 本章小结 |
| 3 PEG-naphthalene型内过氧化物的设计、合成及抗凝研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 试剂和药品 |
| 3.2.2 材料和仪器 |
| 3.2.3 PEG-naphthalene型内过氧化物的设计与合成 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 单聚乙二醇萘内过氧化物和双聚乙二醇萘内过氧化物的~1H NMR |
| 3.3.2 单聚乙二醇萘内过氧化物和双聚乙二醇萘内过氧化物的高效液相色谱(HPLC) |
| 3.3.3 单聚乙二醇萘内过氧化物的核磁分析 |
| 3.3.4 抗凝血活性试验 |
| 3.4 本章小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表学术论文情况 |
| 致谢 |
（2）大豆凝血酶抑制肽的制备、鉴定及其抑制机理研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 凝血与抗凝机制 |
| 1.1.1 凝血机制 |
| 1.1.2 抗凝机制 |
| 1.2 凝血酶的作用机制 |
| 1.2.1 凝血酶的结构及其特异性 |
| 1.2.2 凝血酶的生理功能 |
| 1.2.3 凝血酶抑制药物 |
| 1.3 抗凝活性测定方法 |
| 1.3.1 凝血酶滴定法 |
| 1.3.2 平板法 |
| 1.3.3 分光光度法 |
| 1.3.4 生色底物法 |
| 1.3.5 酶联免疫吸附法 |
| 1.4 抗凝肽的研究背景 |
| 1.4.1 抗凝肽的来源 |
| 1.4.2 抗凝肽的研究展望 |
| 1.5 本课题的研究意义及内容 |
| 1.5.1 研究背景及意义 |
| 1.5.2 主要研究内容 |
| 第二章 酶法制备大豆凝血酶抑制肽 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料与设备 |
| 2.2.1 实验材料与试剂 |
| 2.2.2 主要试剂 |
| 2.2.3 实验仪器与设备 |
| 2.2.4 溶液的配制 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 大豆多肽基本组分测定 |
| 2.3.2 大豆粗多肽的基本物理性质研究 |
| 2.3.3 凝血酶活性测定方法的研究 |
| 2.3.4 酶法制备大豆凝血酶抑制肽 |
| 2.3.5 分子量分布测定 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 SPA物理性质和基本组成分析 |
| 2.4.2 凝血酶活性测定方法的探究 |
| 2.4.3 大豆凝血酶抑制肽的制备 |
| 2.4.4 大豆多肽分子量分布 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 大豆凝血酶抑制肽的分离、鉴定和筛选 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料与设备 |
| 3.2.1 实验材料与试剂 |
| 3.2.2 实验仪器与设备 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 超滤膜分离 |
| 3.3.2 凝胶过滤层析 |
| 3.3.3 凝血酶半抑制浓度的测定 |
| 3.3.4 活性多肽组分的质谱鉴定 |
| 3.3.5 潜在凝血酶抑制肽的筛选 |
| 3.3.6 多肽的化学合成 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 超滤膜分离 |
| 3.4.2 凝胶层析分离 |
| 3.4.3 潜在凝血酶抑制肽的筛选 |
| 3.4.4 分子对接分析 |
| 3.4.5 多肽化合物的凝血酶抑制活性 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 Pep-3的稳定性与抑制凝血酶活性机理研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验材料与设备 |
| 4.2.1 实验材料与试剂 |
| 4.2.2 实验仪器与设备 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 Pep-3的稳定性研究 |
| 4.3.2 Pep-3的抗消化性能研究 |
| 4.3.3 酶抑制动力学研究 |
| 4.3.4 荧光光谱 |
| 4.3.5 圆二色光谱 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 Pep-3的稳定性 |
| 4.4.2 Pep-3的抗消化性能 |
| 4.4.3 Pep-3对凝血酶抑制的类型 |
| 4.4.4 荧光光谱分析 |
| 4.4.5 圆二色光谱分析 |
| 4.5 本章小结 |
| 第五章 Pep-3截短多肽及其抑制凝血酶活性机理 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验材料与设备 |
| 5.2.1 实验材料与试剂 |
| 5.2.2 实验仪器与设备 |
| 5.3 实验方法 |
| 5.3.1 Pep-3截短多肽的设计 |
| 5.3.2 截短多肽的活性预测 |
| 5.3.3 截短多肽的合成及体外活性 |
| 5.3.4 酶动力学研究 |
| 5.3.5 荧光光谱 |
| 5.3.6 圆二色光谱 |
| 5.4 结果与讨论 |
| 5.4.1 截短多肽的筛选 |
| 5.4.2 Pep-3截短多肽的凝血酶抑制活性 |
| 5.4.3 C-2对凝血酶抑制的类型 |
| 5.4.4 荧光光谱分析 |
| 5.4.5 圆二色光谱分析 |
| 5.5 本章小结 |
| 结论与展望 |
| 一、结论 |
| 二、创新点 |
| 三、展望 |
| 附录 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 附件 |
（3）柱后活性筛选丹参中直接抗凝血酶有效成分的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分 文献综述 |
| 第一章 抗凝血药物研究现状 |
| 1. 抗凝血药物研究现状 |
| 2. 凝血酶及其抑制剂研究现状 |
| 第二章 丹参化学成分与药理活性研究进展 |
| 1. 活血化瘀类中药制剂用于治疗血栓疾病概况 |
| 2. 丹参化学成分研究现状 |
| 3. 丹参药理活性研究进展 |
| 第三章 凝血酶与药物相互作用研究方法 |
| 1. 凝血酶滴定法与抗凝法 |
| 2. 生色底物法 |
| 3. 等温滴定量热法 |
| 第四章 研究思路 |
| 前言 |
| 第二部分 实验部分 |
| 第一章 丹参水溶性成分HPLC分离与HPLC-MS鉴别方法的建立 |
| 1. 仪器设备与实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 结果与讨论 |
| 4. 本章小结 |
| 第二章 乙酸乙酯半微量萃取-HPLC测定抗凝血酶活性方法的建立 |
| 1. 仪器设备与实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 结果与讨论 |
| 4. 本章小结 |
| 第三章 丹参水溶性直接抗凝血酶活性成分的柱后筛选 |
| 1. 仪器设备与实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 结果与讨论 |
| 4. 本章小结 |
| 第四章 等温滴定量热技术测定准活性成分与凝血酶相互作用 |
| 1. 仪器设备与实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 结果与讨论 |
| 4. 本章小结 |
| 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（4）直接凝血酶抑制剂研究进展（论文提纲范文）
| 1 凝血过程与凝血酶 |
| 2 直接凝血酶抑制剂的发展 |
| 2.1 二价抑制剂 |
| 2.1.1 水蛭素: |
| 2.1.2 来匹卢定: |
| 2.1.3 比伐卢定: |
| 2.2 非二价抑制剂 |
| 2.2.1 美拉加群和希美加群(希美加拉群): |
| 2.2.2 阿加曲班: |
| 2.2.3 达比加群酯: |
| 2.2.4 AZD0837 |
| 3 总结 |
（5）小分子直接凝血酶抑制剂研究进展（论文提纲范文）
| 1 小分子直接凝血酶抑制剂 |
| 1. 1阿加曲班( Argatroban) |
| 1. 2 希美加群( Ximelagatran) |
| 1. 3 希美加群衍生物( AZD0837) |
| 1. 4达比加群酯( dabigatranetexilate) |
| 1. 5 凝血酶适体 DNA( TBA) |
| 1. 6 其它合成类凝血酶抑制剂 |
| 2 展 望 |
（6）新型凝血因子Xa抑制剂的设计、合成和活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 凝血原理 |
| 1.2.1 组织因子途径 |
| 1.2.2 接触激活途径 |
| 1.3 体内抗凝血途径 |
| 1.3.1 直接蛋白酶抑制剂机制 |
| 1.3.2 间接机制 |
| 1.4 抗凝药物 |
| 1.4.1 维生素K拮抗剂 |
| 1.4.2 肝素类药物 |
| 1.4.3 抗血小板药物 |
| 1.4.4 直接凝血酶抑制剂 |
| 1.4.5 凝血因子Xa抑制剂 |
| 1.5 QSAR展望与应用 |
| 1.5.1 2D-QSAR模型 |
| 1.5.2 3D-QSAR模型 |
| 1.5.3 4D-QSAR模型 |
| 1.6 本课题研究意义和内容 |
| 第二章 凝血因子Xa抑制剂3D-QSAR模型的建立 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 凝血因子Xa抑制剂3D-QSAR模型的建立 |
| 2.2.1 实验材料 |
| 2.2.2 建模之前的数据处理 |
| 2.2.3 3D-QSAR模型的建立 |
| 2.3 结果分析 |
| 2.4 先导化合物的筛选 |
| 2.5 本章总结 |
| 第三章 合成与优化部分 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 化合物A的合成 |
| 3.2.1 主要原料与试剂 |
| 3.2.2 合成路线 |
| 3.2.3 合成步骤 |
| 3.2.3.1 N-对甲氧基苯磺酸基甘氨酸的合成 |
| 3.2.3.2 4-甲氧基苯磺酰-Gly-N,N-二甲基对苯二胺的合成 |
| 3.2.4 结果与讨论 |
| 3.3 化合物结构优化 |
| 3.3.1 对接之前的准备材料 |
| 3.3.2 分子对接 |
| 3.3.3 优化后对接结果分析 |
| 3.4 合成及活性测定 |
| 3.4.1 化合物4-甲氧基苯磺酰-L-Met-N,N-二甲基对苯二胺的合成 |
| 3.4.1.1 N-对甲氧基苯磺酰基甲硫氨酸的合成 |
| 3.4.1.2 4-甲氧基苯磺酰-Met-N,N-二甲基对苯二胺的合成 |
| 3.4.2 化合物活性测定 |
| 3.4.3 结果分析与讨论 |
| 3.5 化合物结构表征 |
| 3.6 本章总结 |
| 第四章 活性实验部分 |
| 4.1 化合物A的活性测定 |
| 4.2 主要原料和仪器 |
| 4.3 活性测定主要步骤 |
| 4.3.1 实验前准备 |
| 4.3.2 实验操作步骤 |
| 4.3.2.1 条件考查 |
| 4.4 数据处理及分析 |
| 4.5 结果与讨论 |
| 第五章 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（8）重组双功能水蛭素结构与功能研究及新型直接凝血酶抑制剂的设计（论文提纲范文）
| 目录 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 前言 |
| 1.1 水蛭素介绍 |
| 1.2 水蛭素的结构功能研究 |
| 1.3 凝血酶的结构功能研究 |
| 1.4 直接凝血酶抑制剂的发展 |
| 1.5 本文研究的目的与意义 |
| 第二章 新型重组双功能水蛭素的~(15)N/~(13)C双标记 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料 |
| 2.3 方法 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.5 讨论 |
| 第三章 应用核磁共振技术研究重组双功能水蛭素的构效关系 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 第四章 RGD-hirudin的分子模拟及其突变体的研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料 |
| 4.3 方法 |
| 4.4 实验结果 |
| 4.5 讨论 |
| 第五章 新型直接凝血酶抑制剂的设计 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 材料 |
| 5.3 方法 |
| 5.4 实验结果 |
| 5.5 讨论 |
| 小结 |
| 综述一 |
| 参考文献 |
| 综述二 |
| 参考文献 |
| 博士期间所获成果及奖励 |
| 致谢 |
（9）新型抗凝药物研究进展（论文提纲范文）
| 1 抑制凝血过程启动的抑制剂 |
| 2 抑制凝血过程进展的抑制剂 |
| 2.1 因子IXa抑制剂 |
| 2.2 因子Xa抑制剂 |
| 2.2.1 因子Xa间接抑制剂 |
| 2.2.2 因子Xa直接抑制剂 |
| 3 调节纤维蛋白形成抑制剂 |
| 4 展望 |
（10）抗凝血药物临床应用的现状及研究进展（论文提纲范文）
| 1 抗凝血药物临床应用的现状 |
| 1.1 直接抗凝血药物 |
| 1.2 间接抗凝血药物 |
| 2 新型抗凝血药物 |
| 2.1 新型Xa因子抑制剂 |
| 2.2 口服凝血酶抑制剂 |
| 2.2.1 希美加群 (Ximelagatran) |
| 2.2.2 达比加群酯 (Dabigatran etexilate) |
| 2.3 天然药物活性成分在抗凝方面的发展 |
| 3 前景与展望 |
四、抗凝血酶抑制剂Ximelagatran（论文参考文献）
- [1]水溶性内过氧化物的设计、合成及抗凝研究[D]. 刘美娜. 大连理工大学, 2021(01)
- [2]大豆凝血酶抑制肽的制备、鉴定及其抑制机理研究[D]. 徐汝. 华南理工大学, 2020(02)
- [3]柱后活性筛选丹参中直接抗凝血酶有效成分的研究[D]. 王佳宇. 北京中医药大学, 2017(08)
- [4]直接凝血酶抑制剂研究进展[J]. 张良,邸伟庆,陈阳,薛雁,王宏英. 海峡药学, 2017(01)
- [5]小分子直接凝血酶抑制剂研究进展[J]. 赵冰,于敏,莫炜. 药物生物技术, 2015(01)
- [6]新型凝血因子Xa抑制剂的设计、合成和活性研究[D]. 林轲倪. 浙江工业大学, 2014(05)
- [7]抗凝药物的研究进展和临床应用[A]. 郭秋实,田旭,宋燕青. 2013年中国临床药学学术年会暨第九届临床药师论坛论文集, 2013
- [8]重组双功能水蛭素结构与功能研究及新型直接凝血酶抑制剂的设计[D]. 黄一农. 复旦大学, 2013(03)
- [9]新型抗凝药物研究进展[J]. 康彩练,陈兆荣. 中国临床药理学杂志, 2012(08)
- [10]抗凝血药物临床应用的现状及研究进展[J]. 王秀,夏泉. 安徽医药, 2011(10)