一、服药后不同时间尿液药浓度非线性回归方程的建立（论文文献综述）
李鑫宇[1]（2021）在《基于小样本学习的肾移植术后霉酚酸暴露水平预测》文中研究指明在医学临床上,患者在肾移植手术后通常需要服用霉酚酸（Mycophenolic Acid,MPA）类等免疫抑制剂药物,去抑制器官移植抗排斥反应和降低抗体免疫反应。临床研究发现,肾移植患者服用MPA药物之后发生的不良反应有较大的个体差异,这种差异与患者体内MPA药物暴露水平密切相关。肾移植术后霉酚酸暴露水平指血药浓度-时间曲线下的 AUC（Areaundercurve）面积,即MPA-AUC0-12h。它反应了肾移植患者的体内霉酚酸暴露情况,MPA-AUC0-12h过高将导致急性排斥反应增加,MPA-AUC0-12h过低将导致不良反应发生率升高,因此能够准确计算出肾移植术后患者的霉酚酸暴露水平在临床上具有重要意义。在医疗临床上计算霉酚酸暴露水平的通常做法是医护人员在患者服用MPA药物后12小时内抽取至少9～12个血浆样本,然后根据MPA含量绘制血药浓度-时间曲线图,以此计算霉酚酸暴露水平（即MPA浓度曲线下面积,MPA-AUC0-12h）。在这个过程中,一方面医护人员需要定时在9～12个时间点上进行采血,工作量非常庞大;另一方面,多次采血增加了患者的痛苦。因此,在临床上通常会采用固定的有限个采血点数目（如选择3～5个时间点采血）,然后通过建立多元回归模型计算MPA浓度曲线下面积。但是,对于不同的患者人群的免疫方案有所差异,如果采用固定的有限采血点,常常导致多元回归模型拟合计算霉酚酸暴露水平的准确度不高。针对上述问题,本文提出了一种基于小样本学习的肾移植术后霉酚酸暴露水平预测方法,主要研究内容包括以下三个方面:1)提出一种基于模型可解释的有限采血点动态选取方法为减少临床上肾移植术后患者的采血点个数,同时针对不同的患者人群的免疫方案动态选取采血点,提出一种基于模型可解释的有限采血点动态选取方法。该方法利用模型可解释方法SHAP计算单个采血点作为数据特征输入模型时对预测结果的影响,分析输入特征的权重,针对权重的排序来动态选择最佳的采血点个数用于预测。实验结果表明,按照可解释方法选取的采血点用于预测MPA-AUC0-12h,具有较高的准确性和较好的泛化能力,可在实际应用中有效帮助医务工作者分析数据并得到最优有限采血点选取方案,并且基于可解释方法的患者个体分析,可以辅助医务人员进行临床诊断。2)提出一种基于小样本学习的霉酚酸暴露水平预测方法由于肾移植术后的临床医疗数据本身采集困难,特别是减少临床上肾移植术后采血点采集个数后,数据维度进一步降低。为了在低维少量肾移植术后临床数据上计算出正确的霉酚酸暴露水平,本文在基于模型可解释的有限采血点动态选取的基础上,提出一种基于小样本学习的霉酚酸暴露水平预测方法。本方法一方面针对由于有限采血点而低数据维度的特性,使用更适合低维向量聚合的高斯函数作为注意力核;另一方面,针对肾移植临床数据样本少的特性,降低了图注意力层的聚合节点个数,提高了 KNN注意力池化层的特征提取效果。实验结果表明本方法比传统的方法具有更好的霉酚酸暴露水平预测表现。在4个采血时间点下,仅使用10%和20%的样本作为训练样本的情况下,霉酚酸暴露水平预测的平均绝对误差比原模型在测试集上的准确度分别提高了 12.29%和13.99%。3)设计并实现了肾移植患者术后霉酚酸暴露水平预测系统设计并实现针对肾移植患者的术后霉酚酸暴露水平预测系统。系统基于微信小程序开发技术,提供数据采集和霉酚酸暴露水平预测两个功能模块,临床上医务人员可以在该系统上录入患者服用MPA药物后血液采集数据,采用回归方法和AI方法计算霉酚酸暴露水平（即MPA-AUC0-12h值）。
任天明[2]（2020）在《聚合物药用辅料TPGS的药代动力学研究》文中指出传统制剂中所含有的赋形剂,因本身不具有生物活性与功能,进入人体后不会产生显着的药理或毒理作用。但是,现代纳米载体药物递释系统（nanocarrier drug delivery system,NDDS）却依赖其聚合物药用辅料来维持结构的相对完整,并藉此实现药物递送与控制释放的目的。不同于赋形剂那样被很快从体内清除,聚合物药用辅料的溶蚀抑或降解是一个缓慢的过程。因此,聚合物药用辅料及其降解产物在与机体的相互作用过程中可能产生潜在的毒性作用。阐释聚合物辅料及其降解产物的体内命运（血浆药动学、生物分布、代谢和排泄等过程）具有非常重要的毒理学意义。然而,由于聚合物分子量的多分散性以及生物样品基质的复杂性,体内精准定量分析聚合物药用辅料及降解产物十分困难。聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000succinate,TPGS）是一种FDA批准的应用于静脉注射、口服和皮肤等给药方式的聚合物药用辅料。TPGS作为乳化剂、助溶剂、渗透增强剂和聚乙二醇（polyethylene glycol,PEG）化修饰剂等被广泛应用于纳米载体的设计与开发。多种基于TPGS的NDDS正处于临床前或临床研究阶段。但迄今为止,有关TPGS的药代动力学研究尚无报道。因此,为了探究TPGS在体内的生物安全性隐患和潜在毒性的物质基础,本研究以TPGS为研究对象,基于源内裂解-多重反应监测（Multiple reaction monitoring,MRM）的分析策略,建立了在生物基质中同时精准定量TPGS及其降解产物PEG1000的液相色谱-串联质谱（Liquid chromatography tandem mass spectrometry,LC-MS/MS）分析方法,并应用于TPGS及其降解产物在大鼠体内的药代动力学研究。通过本课题的成功实施,将会丰富和发展高分子聚合物药代动力学研究的基本方法和基础理论,也将为开发具有更好生物安全性的基于TPGS的NDDS提供有力的药代动力学技术支持。（1）TPGS的分子量表征及质谱裂解规律解析本研究首先应用飞行时间高分辨质谱（Time-of-flight mass spectrometry,TOF MS）对TPGS进行分子量分布表征。通过调节解簇电压（Declustering potential,DP）和碰撞能量（Collision energy,CE）,保证TPGS的不同分子量组分以完整前体离子结构被检测,从而表征TPGS的分子量分布,并解析TPGS在电喷雾离子源作用下的带电荷状态及加合离子种类。结果发现,本研究所用TPGS的平均分子量约为1500 Da,不同分子量呈正态分布,与理论值基本一致。在电喷雾离子源中,TPGS主要以两电荷形式TPGS2+存在,并以[TPGS+2NH4]2+为主。之后通过设置不同的CE值解析TPGS在四级杆碰撞室中的裂解规律。结果发现,在CE作用下,TPGS会裂解产生m/z 513.3924碎片（维生素E琥珀酸酯结构）、m/z557.4185碎片（维生素E琥珀酸酯连接一个PEG单元结构）和一系列低聚合度的PEG碎片。之后利用三重四级杆质谱探究TPGS在DP作用下的源内裂解规律。结果发现,TPGS在DP作用下可以发生与四级杆碰撞室中一样的裂解行为,为源内裂解-MRM分析方法的建立奠定了基础。（2）TPGS及其降解产物PEG1000的大鼠血浆药代动力学研究本章基于源内裂解-MRM分析策略,首次建立了在大鼠血浆中同时定量TPGS及其降解产物PEG1000的LC-MS/MS分析方法,并完成了相关方法学验证。验证结果表明,该方法可以准确定量大鼠血浆中的TPGS及其降解产物PEG1000。之后,应用所建立的方法对TPGS及其降解产物在大鼠体内的血浆药代动力学进行了研究。结果表明:大鼠口服给予5 mg/kg TPGS后,在血浆中未检测到TPGS及其降解产物PEG1000,游离的TPGS不会被吸收进入体循环或TPGS口服生物利用度非常低,提示当其作为口服制剂辅料时,TPGS在生物体内产生毒性作用风险较小;大鼠静脉注射5 mg/kg TPGS后,TPGS在大鼠体内的表观分布容积（Vd）为3.1±1.17 L/kg,远远大于大鼠全身体液的总体积0.667 L/kg,提示TPGS在大鼠体内具有广泛的分布,并极有可能在某些组织器官具有特异性结合或蓄积;消除半衰期(T1/2)为11.9±1.39 h,清除率（CL）为0.178±0.047 L/h/kg,表明TPGS在大鼠体内清除较为缓慢;TPGS在雌性和雄性大鼠体内的主要药代动力学参数并无统计学差异（P>0.05）;TPGS的降解产物PEG1000在10 min左右峰浓度值(Cmax)4.56±0.845μg/mL,8 h系统暴露量(AUC0-t)为5.70±1.82μg/mL*h;相比于TPGS,其降解产物PEG1000具有较短的半衰期（1.77±0.529 h）,会在大鼠体内较快地被清除。（3）TPGS及其降解产物PEG1000的组织分布研究建立了在大鼠不同组织中定量TPGS及其降解产物PEG1000的LC-MS/MS分析方法,并进行标准曲线、批内、批间准确度和精密度验证。在此基础上,运用该方法进行了TPGS及其降解产物PEG1000的组织分布研究。结果表明:静脉注射TPGS后,TPGS在高血流灌注速率且网状内皮系统发达的组织如脾脏、肝脏和肺脏中分布浓度最高,在网状内皮系统分布较少的心脏和肾脏中浓度较低;低血流灌注组织中的分布浓度要显着低于高血流灌注速率组织,但在脂肪中的浓度要明显高于肌肉;TPGS几乎难以穿越血脑屏障进入脑组织;降解产物PEG1000的分布行为与TPGS基本一致,但PEG1000在肾脏中的分布浓度明显高于TPGS。给药10 h后,TPGS及降解产物PEG1000在脾脏中的浓度水平依旧较高,且在大肠和小肠中消除较为缓慢,提示多次给药后,TPGS及降解物PEG1000在脾脏、大肠和小肠中可能产生的蓄积情况,进而导致潜在的器官毒性。（4）TPGS的代谢及排泄研究建立了在大鼠排泄样品中鉴定TPGS和PEG1000的方法,并通过与对照品比对,对排泄物中TPGS和降解产物PEG1000的分子量分布进行了研究。结果表明:大鼠静脉注射TPGS后,TPGS在体内酯酶作用下水解产生PEG1000,降解产物PEG1000会以较慢的速率进一步降解产生更低聚合度PEG;PEG1000可以通过尿液和粪便排泄,而TPGS无法通过肾脏滤过排泄,只能通过粪便排泄;排泄物中的TPGS和PEG1000的分子量分布与对照品基本一致,表明二者各自中的不同分子量组分可以同时经过尿液或粪便排泄。累积排泄实验结果发现,静脉注射TPGS 120 h内,TPGS主要以降解产物PEG1000的形式通过尿液和粪便排泄,少量TPGS以原形经过粪便排泄,70%以上的TPGS可以排出体外。（5）TPGS对人细胞色素P450酶（Cytochrome P450,CYP450）的抑制作用研究本章内容利用混合探针底物法研究了TPGS对人CYP450酶活性的抑制作用。研究结果发现,在0.222-444μM浓度范围内,TPGS对CYP1A2和CYP2B6未出现明显抑制作用。根据半数抑制浓度判断,TPGS对CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6的抑制作用非常弱,对CYP3A4具有弱抑制作用。但是,TPGS作为药用辅料,在制剂中成分含量较高,当给予负载药物的临床给药剂量时,TPGS在体内的浓度可能会达到对CYP450酶的有效抑制浓度。因此,当临床使用基于TPGS的制剂时,应同时监测TPGS与药物的血药浓度,防止TPGS浓度过高导致CYP450酶活性的改变,从而改变药物的药效及毒性。综上,针对聚合物药用辅料TPGS体内命运研究的空白,本课题首次建立了在生物样品中同时精准定量分析TPGS及其降解产物PEG1000的LC-MS/MS方法,阐明了TPGS及其降解产物在体内的血浆药动学、生物分布、代谢、排泄等药动学过程以及对药物代谢酶的影响,发展了聚合物药用辅料体内定性与定量分析的新思路和新方法,这将为基于TPGS的NDDS的研发提供理论依据,指导NDDS的科学设计和提高其临床转化成功率。
徐紫慧[3]（2018）在《副猪嗜血杆菌对达氟沙星和泰乐菌素的耐药判定标准研究》文中研究指明副猪嗜血杆菌是定殖于猪上呼吸道的一种机会性致病菌,可以引起猪的Glasser’s病,临床上主要表现为浆液性纤维素性胸膜炎、关节炎、脑膜炎和肺炎,给畜牧业的发展造成了巨大的经济损失。达氟沙星作为氟喹诺酮类药物,具有抗菌活性强、抗菌谱广、吸收快、生物利用度高等特点,临床上主要用于治疗猪、牛、羊、鸡等各种动物的呼吸道感染。泰乐菌素是16元环大环内酯类抗生素,常用于猪呼吸道疾病的治疗。目前由于抗生素在临床上的不合理或不正当使用以及其它环境条件的应激等,很多地区的副猪嗜血杆菌均表现出了不同程度的耐药性。而副猪嗜血杆菌相关的耐药检测和判定标准至今尚未建立,临床上主要参考CLSI公布的嗜血杆菌属或胸膜肺炎放线杆菌的相关标准。因此,本课题参考CLSI和EUCAST中折点制定的方法,建立了副猪嗜血杆菌的耐药判定标准,以期有效的监测细菌耐药性的产生和更好的指导临床用药,并且为折点的制定提供科学的思路。1 达氟沙星和泰乐菌素对副猪嗜血杆菌的野生型临界值(COWT)的制定本试验从临床病变的肺中分离到了35株副猪嗜血杆菌,结合实验室中保存的以及徐晓娟老师赠送的共143株副猪嗜血杆菌。参考CLSI推荐的琼脂稀释法测定了143株副猪嗜血杆菌对达氟沙星和泰乐菌素的最小抑菌浓度（MIC）,得到达氟沙星和泰乐菌素对副猪嗜血杆菌的MIC50分别为4μg/m L和16μg/m L,MIC90分别为16μg/m L和32μg/m L。将得到的MIC数据带入Ecoffinder软件,进行非线性回归模拟,得到不同置信区间下的野生型临界值。最终取95%置信区间下的MIC为最终的野生型临界值。得到达氟沙星和泰乐菌素对副猪嗜血杆菌的COWT分别为16μg/m L和64μg/m L。可初步判断副猪嗜血杆菌对达氟沙星更敏感,故主要以达氟沙星为研究对象,建立达氟沙星对副猪嗜血杆菌的耐药判定标准。2 达氟沙星对副猪嗜血杆菌的药效学临界值(COPD)的制定及给药方案的确定选择MIC50,MIC90,野生型临界值等5个不同MIC及其附近的81株副猪嗜血杆菌来进行肠杆菌基因间重复序列PCR（ERIC-PCR）分型实验,将筛选得到的18株血清5型的副猪嗜血杆菌进行小鼠毒力试验。选用16 g～20 g健康Balb/c小鼠95只,每个菌株为一组,每组5只,腹腔注射0.5 m L 1×109CFU菌液。观察小鼠死亡情况,筛选出致病性较强的菌株,最终选择MIC50菌株H80来进行PK-PD实验,选择5个不同MIC的菌株H42,H80,H12,H83和H17进行临床治疗实验,制定临床临界值。参考CLSI推荐的微量肉汤稀释法,测定达氟沙星对副猪嗜血杆菌H80在肉汤和肺泡液中的MIC和最小杀菌浓度（MBC）,结果显示在肉汤和肺泡液中的MIC分别为4μg/m L和2μg/m L,MBC分别为8μg/m L和4μg/m L,说明肺泡液中含有某种抗体或者抑菌因子或其它能增强达氟沙星抗菌活性的成分,使得达氟沙星在肺泡液中的抗菌活性高于在肉汤中的抗菌活性;通过平板涂布法测定达氟沙星对副猪嗜血杆菌H80的最小防耐药突变浓度（MPC）为20μg/m L;将副猪嗜血杆菌H80暴露在不同浓度的达氟沙星1 h和2 h后,测定副猪嗜血杆菌与达氟沙星孵育1 h和2 h的抗菌后效应（PAE）,分别为0.59 h～2.38 h和0.86 h～2.95 h;根据MIC测定结果,设置不同浓度的达氟沙星药物分别与副猪嗜血杆菌H80孵育,在不同时间点各取0.1m L进行细菌的涂板计数,绘制达氟沙星对副猪嗜血杆菌的体外杀菌曲线,根据达氟沙星给药后不同时间点肺泡液中的药物浓度,在空白的肺泡液中添加相应浓度的药物,与副猪嗜血杆菌H80孵育,绘制半体内的杀菌曲线。其半体内杀菌曲线与体外的杀菌曲线均随着浓度的增加,杀菌作用明显增强,表现出明显的浓度依赖性,最终选择的PK-PD参数为AUC/MIC。试验选用6头20 kg左右的断奶仔猪,用来建立达氟沙星的血浆药动模型和肺部药动学模型。按2.5 mg/kg b.w.肌肉注射给药后,在0.08 h,0.16 h,0.25 h,0.5 h,0.75h,1 h,1.5 h,2 h,3 h,4 h,6 h,8 h,10 h,12 h,24 h,36 h,48 h采集血液4 m L。通过电子纤维镜技术在0.5 h,1 h,1.5 h,2 h,3 h,4 h,6 h,8 h,10 h,12 h,24 h,36 h,48 h采集肺泡灌洗液（PELF）。根据建立的高效液相检测方法检测不同时间点血浆和肺泡灌洗液中的药物浓度。使用Winnonlin软件中的一级吸收二室模型对获得的数据进行模拟,得到达氟沙星在血浆中的达峰时间(Tmax)为0.23±0.07 h,达峰浓度(Cmax)为0.67±0.01μg/m L,药时曲线下面积(AUC24)为4.47±0.51 h·μg/m L;达氟沙星在肺泡灌洗液中的Tmax为1.61±0.15 h,Cmax为3.67±0.25μg/m L,AUC为24.28±2.70 h·μg/m L。根据半体内杀菌曲线的结果,计算达氟沙星在不同浓度下的半体内AUC24/MIC。再用Winnonlin软件中的Sigmoid Emax方程E=Emax-((Emax-E0)×CN)/(CN+ECN50)模拟,得到E=0,-3和-4（抑菌、杀菌和根除）时,(AUC24/MIC)ex的数值分别为12.73,28.68和44.38。用蒙特卡洛模拟10000头猪的AUC数据,得到不同的MIC值下AUC24/MIC达到药效学目标的概率,取达标率大于等于90%时的最大MIC为药效学临界值,即肺泡液中达氟沙星对副猪嗜血杆菌的COPD为0.5μg/m L;血浆中达氟沙星对副猪嗜血杆菌的COPD为0.125μg/m L。将达氟沙星对副猪嗜血杆菌的PK-PD数据和临床菌株的MIC50带入剂量方程Dose=(MIC×(AUC24/MIC)ex)/fu×CL/F,计算得到不同杀菌作用（抑菌、杀菌和根除）下的给药剂量分别为4.58 mg/kg,10.32 mg/kg和15.97 mg/kg。3 达氟沙星对副猪嗜血杆菌的临床临界值(COCL)的制定将试验仔猪（20 kg左右）分为11组,每组6头,共计66头。攻毒菌株选用筛选的5个不同MIC的菌株H42,H80,H12,H83和H17,治疗方案采用PK-PD推荐的给药方案,10.32 mg/kg b.w.,一天2次。以1×1010CFU的剂量,鼻内注射5株不同的致病性副猪嗜血杆菌,一天2次,攻毒一天。攻毒后密切观察猪只症状,统计实验治愈率。采用三种不同的分析方法对所得的MIC与治愈率进行分析。“Windo W”方法分析得到COCL的选择窗为0.125μg/m L～4μg/m L;非线性回归分析表明,当治愈率为90%时,MIC为0.428μg/m L,所推荐的COCL小于等于0.428μg/m L;分类与回归树（CART）分析所得的COCL小于等于0.56μg/m L。综合上述几种分析方法,COCL的范围为0.125μg/m L～0.428μg/m L,结合本实验的MIC分布,选择满足0.125μg/m L～0.428μg/m L范围的最大的MIC作为本实验的COCL,即达氟沙星对副猪嗜血杆菌的COCL为0.25μg/m L。综合所有实验,已知野生型临界值为16μg/m L,药效学临界值为0.5μg/m L,临床临界值为0.25μg/m L。将这3个临界值带入CLSI公布的折点制定的流程图,符合COWT>COPD>COCL,敏感性折点值等于野生型临界值的值,即可得到达氟沙星对副猪嗜血杆菌的耐药判定标准为16μg/m L。
罗讯[4]（2018）在《猪产气荚膜梭菌对阿维拉霉素和安普霉素的耐药判定标准研究》文中提出产气荚膜梭菌可以引起猪的坏死性肠炎等消化道疾病,在猪体内导致严重的腹泻,发病率和死亡率都较高,给全球的养殖业造成了巨大的经济损失。阿维拉霉素和安普霉素作为动物专用药,对畜禽的消化道疾病具有良好的预防和治疗作用。并且不易产生药物残留,且毒性作用弱,具有极高的安全性,进一步促进了其在兽医临床上的应用。但我国目前养殖业用药的不合理必然导致耐药现象的产生,耐药监测具有必要性和紧迫性。而耐药监测需要耐药判定标准,目前我国并没有相关标准,主要参考CLSI中的折点值。因此,为了监测耐药性产生,分析耐药现状和发展规律,更科学的指导临床用药,本课题参考CLSI中折点制定的方法建立符合我国国情的野生型临界值、药效学临界值和临床临界值,为折点的制定工作提供科学数据。1猪产气荚膜梭菌对阿维拉霉素和安普霉素的野生型临界值的制定使用多重PCR分型,对临床分离的猪产气荚膜梭菌进行鉴定,最终确定120株阳性菌株。使用CLSI推荐的琼脂稀释法分别测定猪产气荚膜梭菌对安普霉素和阿维拉霉素的MIC值,其中安普霉素的MIC50与MIC90均为256 μg/mL,而阿维拉霉素的MIC50和MIC90分别为0.06μg/mL和128 μg/mL。将所测得的MIC数据代入J Turnidge Ecoffinder软件模型模拟分析,最终得出猪产气荚膜梭菌对安普霉素的野生型临界值为1024μg/mL,对阿维拉霉素的野生型临界值为0.25 μg/mL。由于安普霉素野生型临界值过大,即产气荚膜梭菌对安普霉素并不敏感。因此药效学临界值和临床临界值主要围绕阿维拉霉素霉素进行。2猪产气荚膜梭菌对阿维拉霉素的药效学临界值制定通过小鼠毒力实验筛选出致病性较强的菌株,选择野生型临界值附近强致病性菌株HS42,采用微量肉汤稀释法测定阿维拉霉素在肉汤培养基和猪回肠内容物中对该菌株的最小抑菌浓度（MIC）和最小杀菌浓度（MBC）,通过平板涂布法将浓缩至1010 CFU/mL的产气荚膜梭菌菌液涂至含阿维拉霉素的琼脂平板测定防突变浓度（MPC）,采用药物去除的方法测定阿维拉霉素对产气荚膜梭菌的抗菌后效应（PAE）,分别用含有不同浓度阿维拉霉素的培养基和各时间点采集的回肠内容物进行体外和半体内杀菌曲线试验。结果显示在FT肉汤和回肠内容物中的阿维拉霉素对产气荚膜梭菌HS42的MIC均为0.25 μg/mL,MBC均为0.5 μg/mL。阿维拉霉素对产气荚膜梭菌的MPC为3.1μg/mL,说明阿维拉霉素的耐药突变窗较窄,可能是因为其鲜少用来治疗产气荚膜梭菌感染,因此耐药菌较少。将产气荚膜梭菌暴露在不同浓度阿维拉霉素溶液中1h和2 h,诱导产生的PAE分别为0.38 h～1.35 h和0.54 h～1.73 h。体外和半体内杀菌曲线试验结果均显示阿维拉霉素对产气荚膜梭菌的抗菌作用类型为浓度依赖型。选用20 kg左右的断奶仔猪6头,构造回肠瘘管模型,阿维拉霉素给药剂量为4 mg/kg,给药方式为灌胃给药,建立血浆药动模型和消化道药动学模型。给药之后分别在 0.5h、1h、2h、3h、4h、5 h、6 h、8 h、10 h、12 h、24 h、36 h、48 h 采集肠内容物和血浆,根据建立的高效液相检测方法检测不同时间点血浆和回肠内容物中的药物浓度。实验表明阿维拉霉素在血浆中的药物浓度低于检测限。使用Winnonlin软件中的非房室模型对获得的消化道药动学数据进行模拟,阿维拉霉素在回肠内容物中的 Tmax为4 h,Cmax为 146.3±13.41 μg/mL,AUC 为428.62±14.23 h·μg/mL。利用Sigmoid Emax方程对半体内杀菌曲线试验中（AUC24h/MIC）ex值与产气荚膜梭菌浓度变化对数值进行拟合,计算当E=0、-3、-4时PK/PD参数（AUC24h/MIC）ex参数值分别为21.60 h、36.15 h、53.24 h。药效学临界值的药效学目标选择E=-3时的参数值36.15 h,带入蒙特卡洛模拟10000头猪的数据,得到不同的MIC值下（AUC24h/MIC）ex的达标率,取达标率大于等于90%时的最大MIC为PK/PD临界值,即阿维拉霉素对猪产气荚膜梭菌的PK/PD临界值为8 μg/mL。结合给药剂量公式,计算针对本试验受试菌株,得到的预防、治疗和根除猪产气荚膜梭菌病的日口服给药剂量为0.09 mg/kg、0.13 mg/kg、0.22 mg/kg,对比临床推荐的日口服给药剂量4 mg/kg,分析差异原因,临床推荐的给药剂量并不是专门针对产气荚膜梭菌的剂量,而是针对猪一般腹泻疾病,由于阿维拉霉素在肠道内浓度极高,而产气荚膜梭菌又对其敏感,因此少量的阿维拉霉素即可达到预期的杀菌效果。将日给药剂量转化为饲料添加剂量分别为3.6 mg/kg、5.2 mg/kg、8.8 mg/kg。3猪产气荚膜梭菌对阿维拉霉素的临床临界值研究将66头15 kg～20 kg仔猪随机分为11组:健康对照组6头,不给药不感染;五组阴性对照组,每组6头,分别感染5株不同MIC浓度的菌株,不给药;五组实验组,每组六头,分别感染5株不同MIC浓度的菌株,阿维拉霉素混饲给药治疗。对各组动物进行症状评分,并进行活菌菌落数统计,用以评价临床治愈或失败,统计治愈率。分析治愈率与MIC之间的关系。目前并没有明确统一的方法来制定临床临界值,因此本次实验采用报道比较广泛的三种分析方法对POC和MIC进行数据分析。根据实验结果初步判断临床临界值范围（POC=90%）应在0.06 μg/mL～2 μg/mL之间。首先采用“WindoW”方法计算MaxDiff和CAR,得出其对应的MIC范围为0.06μg/mL～2μg/mL;根据POC与MIC的公式模型,创新性的提出使用非线性回归拟合POC与MIC曲线,得到估计曲线模型,带入POC值90,得出对应MIC范围为0.06μg/mL～0.22μg/mL;使用CART回归树分析得到临床临界值范围为0.16μg/mL～0.25 μg/mL综合分析以上方法,最终确定临床临界值为接近于0.22 μg/mL和0.16 μg/mL的MIC即0.125 μg/mL。根据CLSI公布的折点制定流程图,本实验符合COPD>COWT>COCL,即阿维拉霉素对猪产气荚膜梭菌的最终耐药判定标准值为0.25 μg/mL。
陶梦婷[5]（2018）在《沃尼妙林对A型产气荚膜梭菌的半体内药动/药效学研究及敏感性折点测定》文中指出兔产气荚膜梭菌是引起家兔流行性肠病（Epizootic rabbit enteropathy,ERE）的主要病原菌之一,尤其是产α毒素的A型产气荚膜梭菌引起的幼兔传染性腹泻,因其发病率和死亡率均较高,对兔养殖业构成了严重威胁。沃尼妙林是截短侧耳素类动物专用抗生素,欧盟批准用于兔流行性肠病的早期治疗。本研究旨在明确兔口服沃尼妙林后血浆和小肠内的药动学特征,在兔空肠液中建立半体内药动/药效学（PK/PD）模型,测定沃尼妙林对产气荚膜梭菌的半体内PK/PD靶值,进一步结合兔源产气荚膜梭菌的敏感性数据,确定野生型折点(COWT)和PK/PD折点(COPD)。以新西兰兔为实验对象,按照欧盟推荐给药剂量3 mg/kg BW静脉注射和灌胃给药,采用高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）法测定血浆和空肠液中的沃尼妙林浓度,获得相应药动学参数。静脉注射后血浆的主要药动学参数:T1/2α（0.22±0.11h）,T1/2β（2.93±0.27 h）,AUC（1.43±0.17μg·h/mL）,Vss（8.05±1.04 L/kg）,ClB（2.19±0.36 L/kg·h）。口服给药后血浆的主要药动学参数:T1/2Ka（0.52±0.11 h）,T1/2Kel（2.78±0.49 h）,Tmax（1.67±0.18 h）,Cmax（0.03±0.02μg/mL）,AUC（0.18±0.04μg·h/mL）,F（12.3±1.79%）。口服给药后空肠液的主要药动学参数:T1/2λz（7.79±2.08h）,AUClast（48.1±6.67μg·h/mL）,Tmax（3.27±0.56 h）,Cmax（5.32±1.16μg/mL）。药动学结果表明,沃尼妙林口服吸收少,生物利用度低,药物主要集中于兔肠道内,在空肠内药物浓度高,消除缓慢,有利于治疗兔的肠道感染性疾病。通过测定不同时间点采集的含药空肠液对产气荚膜梭菌的抗菌效果,结合相关药动学数据,建立沃尼妙林在兔空肠液中对产气荚膜梭菌的半体内PK/PD同步模型。沃尼妙林在兔空肠液中展现了良好的抗菌效果和时间依赖的抗菌特性,通过Sigmoid Emax模型计算获得沃尼妙林对产气荚膜梭菌产生抑菌效果（E=0）,杀菌效果（E=-3）和半体内细菌清除效果（E=-4）所对应的AUC24h/MIC参数靶值分别为28.8,57.5和90.1。进一步结合剂量公式和蒙特卡罗模拟,预测得到沃尼妙林对产气荚膜梭菌实现有效治疗的每日给药剂量为2.33 mg/kg BW。结果表明,当前沃尼妙林推荐给药剂量（3 mg/kg BW）对临床产气荚膜梭菌引起的兔流行性肠病具有良好的治疗预期。收集汇总欧盟地区（法国、西班牙和意大利）家兔养殖场临床分离的121株产气荚膜梭菌的沃尼妙林MIC数据,采用菌株MIC正态分布检验和非线性回归分析等方法,确定野生型折点(COWT)为0.5μg/mL;进一步结合沃尼妙林在兔小肠内的药动学参数及其变异范围、产气荚膜梭菌的MIC分布和达到细菌学清除的相关PK/PD靶值,利用Crystal Ball软件进行10,000次的蒙特卡罗模拟,推算出产气荚膜梭菌对沃尼妙林的PK/PD折点(COPD)为0.25μg/mL。本研究获得的沃尼妙林对兔源产气荚膜梭菌的半体内PK/PD参数靶值,野生型折点和PK/PD折点,将有利于截短侧耳素类药物获得性耐药菌株的监测,相关药敏数据的解读以及最终临床折点的建立,同时为进一步制定沃尼妙林的临床合理用药方案,提供有效的数据支撑。
张盼盼[6]（2016）在《乌头碱在大鼠体内和肝微粒体的代谢及其药物相互作用的研究》文中研究指明富含乌头类生物碱的中药临床应用广泛,常用于心脑血管疾病、风湿性和类风湿性关节炎、消化系统疾病等的治疗。由于其毒性较强,临床使用过程中不良反应和中毒事件较多。此外,该类中药在临床使用过程中常与其他药物甚至西药联合应用,可能引起药物相互作用,但是,相关的研究报道较少。本研究中我们首先建立高效、灵敏的UPLC-MS/MS方法,测定大鼠血浆中乌头碱及其代谢产物;并建立清醒大鼠口服乌头碱诱发的心动过缓和低血压模型,在此基础上分析乌头碱中毒剂量的药代动力学;最后,制备大鼠离体肝微粒体考察乌头碱对CYP450酶系的5种常用探针的动力学影响;以及研究在大鼠肝微粒体中乌头碱与美托洛尔、氯沙坦、氨氯地平的相互作用。第一部分建立检测大鼠血浆中7种乌头类生物碱的UPLC-MS/MS方法目的:研究大鼠口服乌头碱后血浆中的代谢产物。方法:建立高效、灵敏的UPLC-MS/MS方法,快速测定大鼠血浆中7种乌头类生物碱。采用乙酸乙酯对血浆样品进行萃取、纯化,采用电喷雾电离（ESI）、多反应监测（MRM）进行含量测定。结果:1 UPLC-MS/MS的方法学验证采用UPLC-MS/MS方法测定了7种乌头类生物碱,专属性良好,7种乌头类生物碱和内标物质均达到基线分离,且血浆中内源性物质在7种乌头类生物碱和内标物质的出峰位置无干扰。乌头碱、次乌头碱、新乌头碱、苯甲酰乌头碱、苯甲酰次乌头碱、苯甲酰新乌头碱在0.05-20 ng/m L,乌头原碱在0.1-20 ng/m L范围内线性关系良好。乌头碱、次乌头碱、新乌头碱、苯甲酰乌头碱、苯甲酰次乌头碱、苯甲酰新乌头碱、乌头原碱的检测限分别为为5、5、5、5、5、10、20 pg/m L,定量限分别为10、10、20、20、20、20、50 pg/m L。7种乌头类生物碱日内精密度和日间精密度分别低于3.9%、5.3%,回收率和基质效应的范围分别为90.2%-101.3%和90.3%-99.2%。血浆样品室温放置4 h,含量变化不超过10%,在-20°C冰箱中储存30 d和反复冻融3次,稳定性范围分别为90.0%-100.5%和89.4%-100.1%。样品经前处理后,放置于仪器样品室（4o C）4 h或24 h,含量变化范围低于4.4%。2样品测定给药后血浆中新乌头碱、次乌头碱和苯甲酰乌头碱的含量在定量限附近,其他预期的代谢产物包括苯甲酰新乌头碱、苯甲酰次乌头碱和乌头原碱均低于检测限。此外,在大鼠血浆中还发现了代谢物M,通过PIC扫描推测该化合物的结构可能为16-O-去甲基乌头碱。第二部分清醒大鼠口服乌头碱的毒性作用及毒代动力学研究目的:建立清醒大鼠口服乌头碱诱发的心动过缓和低血压模型,并对其毒代动力学进行研究。方法:采用美国肯特动物无创血压测定系统,测定大鼠的血压和心率;建立UPLC-MS/MS方法,测定毒性剂量下大鼠血浆中乌头碱及其代谢产物的含量,采用Win Nonlin 5.1软件计算毒性剂量下乌头碱的药代动力学参数。结果:1 UPLC-MS/MS的方法学验证方法学验证的结果同第一部分。2乌头碱对清醒大鼠的心率和血压的影响与给药前及溶媒对照组相比,乌头碱200μg/kg剂量组大鼠的心率在给药后2 h时显着降低（P<0.01）,由给药前的（283±10 bpm）降至（200±13bpm）,平均下降29%,于给药后4 h迅速恢复（P>0.05）;乌头碱400μg/kg剂量组大鼠的心率在给药后2 h和4 h时,均显着降低（P<0.05,P<0.01,）,由给药前的（283±11 bpm）分别降至（190±11 bpm）和（228±26bpm）,分别下降了33%和19%。与给药前及溶媒对照组相比,乌头碱400μg/kg剂量组大鼠的收缩压和舒张压,仅在给药后2 h时显着下降（P<0.05）,由给药前的（115.4±3.3 mm Hg）及（78.9±2.7 mm Hg）降至（102.4±4.5mm Hg）及（69.1±3.7 mm Hg）,分别下降了11%和12%。乌头碱200μg/kg剂量组大鼠的血压无显着性改变（P>0.05）。3不同毒性剂量乌头碱的药动学参数口服乌头碱后血药浓度快速上升,200μg/kg组在25.5±5.8 min达到最高血药浓度,C max为7.5±0.8 ng/m L;而400μg/kg组在14.5±1.9 min和131±10 min呈现双峰现象,且C max为7.7±0.9 ng/m L（第二峰）;两剂量组的C max无显着差异（P>0.05）。但是,双因素方差分析结果显示,400μg/kg组大鼠在120、180、240、360、480 min的血药浓度均显着高于200μg/kg组大鼠（P<0.05）。与200μg/kg剂量组相比,400μg/kg剂量组的AUC增加了0.8倍（P<0.01）,V d值增加了1.2倍（P<0.01）,t1/2和MRT均延长了0.7倍（P<0.01）,Cl则无显着性改变（P>0.05）。4乌头碱代谢物的检测仅在400μg/kg剂量组的一只大鼠血浆中,定量测定了苯甲酰乌头碱,其含量分别为0.239 ng/m L（90 min）和0.421 ng/m L（120 min）。血浆中新乌头碱和次乌头碱的含量在定量限附近,其他预期的代谢产物包括苯甲酰新乌头碱、苯甲酰次乌头碱和乌头原碱均低于检测限。血浆中发现较高含量的化合物M,将200μg/kg和400μg/kg剂量下化合物M的峰面积与相应乌头碱的峰面积进行比较,峰面积比最大值分别为37.2%±1.7%和40.8%±2.3%。两剂量组间比较时,化合物M的峰面积比值的时间变化曲线无显着差异（P>0.05）。第三部分乌头碱对大鼠肝微粒体CYP450酶探针的体外抑制作用目的:考察乌头碱对大鼠肝微粒体CYP450酶5种常用探针的动力学参数的影响方法:采用差速离心法制备大鼠肝微粒体,BCA蛋白质定量法测定肝微粒体蛋白浓度。采用UPLC-MS/MS方法对大鼠肝微粒体中探针药物的含量进行检测。结果:1 UPLC-MS/MS的方法学验证采用UPLC-MS/MS方法测定了5种探针药物。5种探针药物与内标物质均达到基线分离,且出峰位置无内源物质及代谢物干扰。非那西丁、甲苯磺丁脲、睾酮、氯唑沙宗、右美沙芬分别在1-1000、0.5-1000、0.5-1000、5-1000、0.5-1000 nmol/L浓度范围内,线性关系良好。5种探针药物的回收率和基质效应分别在90.7-102.4%和91.2-105.6%范围内,日内、日间精密度分别小于5.7%和5.9%。2大鼠肝微粒体代谢五种探针药物的NADPH依赖性研究不加NADPH再生系统溶液时,5种探针药物均不发生转化。加入NADPH再生系统溶液后,5种探针药物均发生显着的代谢消除,代谢量均在20%左右。研究表明5种探针药物均具有NADPH依赖性。3五种探针药物代谢的动力学研究大鼠肝微粒体代谢右美沙芬、睾酮、氯唑沙宗、非那西丁、甲苯磺丁脲的K m值分别为7.1、63.3、85.3、163.1、75.9μmol/L。4乌头碱对肝微粒体代谢各探针药物的影响乌头碱对右美沙芬、甲苯磺丁脲、非那西丁、睾酮、氯唑沙宗在大鼠肝微粒体中代谢的IC50值分别为13.4、23.5、65.7、66.1、>200μmol/L。5乌头碱对右美沙芬和甲苯磺丁脲代谢抑制类型的考察乌头碱对甲苯磺丁脲的抑制为竞争性抑制,抑制常数Ki为12.5μmol/L;乌头碱对右美沙芬的抑制为竞争性抑制,抑制常数Ki为4.9μmol/L。第四部分大鼠肝微粒体中乌头碱与3种抗高血压药相互作用的研究目的:研究在大鼠肝微粒体中乌头碱与常用抗高血压药的相互作用方法:采用差速离心法制备大鼠肝微粒体,BCA蛋白质定量法测定肝微粒体蛋白浓度。采用UPLC-MS/MS方法对大鼠肝微粒体中3种抗高血压药的含量进行测定。结果:1 UPLC-MS/MS的方法学验证采用UPLC-MS/MS方法检测3种抗高血压药。3种抗高血压药与内标物质均达到基线分离,且出峰位置无内源物质、代谢物干扰。氯沙坦、美托洛尔、氨氯地平分别在5-1000、1-5000、1-1000 nmol/L浓度范围内线性关系良好。3种抗高血压药物的回收率和基质效应范围分别为89.1-104.4%和87.0-100.9%,日内、日间精密度分别小于4.8%和5.3%。2大鼠肝微粒体代谢三种抗高血压药的NADPH依赖性研究不加NADPH再生系统溶液时,3种抗高血压药均不发生转化。加入NADPH再生系统溶液后,3种抗高血压药均发生显着的代谢消除,代谢量均在20%左右。研究表明3种抗高血压药的代谢均具有NADPH依赖性。3三种抗高血压药代谢的动力学研究大鼠肝微粒体代谢氯沙坦、美托洛尔、氨氯地平的K m值分别为5.5、16.7、3.0μmol/L。4乌头碱对肝微粒体代谢3种抗高血压药的影响乌头碱对美托洛尔、氯沙坦、氨氯地平在大鼠肝微粒体中代谢的IC50值分别为16.3、30、>200μmol/L。5乌头碱对氯沙坦和美托洛尔代谢抑制类型的考察乌头碱对氯沙坦的抑制为竞争性抑制,抑制常数Ki为9.54μmol/L;乌头碱对美托洛尔的抑制为竞争性抑制,抑制常数Ki为4.13μmol/L。结论:首次在口服乌头碱后大鼠血浆中检出新乌头碱、次乌头碱以及苯甲酰乌头碱。首次在大鼠血浆中发现16-O-去甲基乌头碱,它可能是乌头碱在大鼠体内主要代谢产物。与低剂量200μg/kg组相比,高剂量400μg/kg组不仅引起清醒大鼠心动过缓且引起低血压,且药动学参数t1/2与V d显着增加而C max未发生变化。乌头碱竞争性抑制大鼠肝微粒体对右美沙芬（CYP2D6）和甲苯磺丁脲（CYP2C9）的代谢,呈中等程度抑制,对非那西丁（CYP1A2）和睾酮（CYP3A4）代谢的抑制作用较弱,不影响氯唑沙宗（CYP2E1）的代谢。乌头碱竞争性抑制大鼠肝微粒体对美托洛尔和氯沙坦的代谢,呈中等程度抑制,而不影响氨氯地平在大鼠肝微粒体中的代谢。
雷晓璐[7]（2015）在《天麻素时辰给药系统的研制》文中提出随着当今社会生活节奏加快,精神压力增大,失眠成为人们普遍存在的痛苦之一,它可能是除疼痛以外最常见的临床症状。长期睡眠不足会导致患者白天感到困乏,注意力下降,影响身心健康与生活质量,严重者甚至出现抑郁症。失眠症的临床表现主要有三种:其一,入睡困难,多见于年轻人;其二,睡浅多梦,不能维持熟睡,多由过度疲劳引起;其三,早醒,即夜间入睡并不十分困难,却在凌晨早早醒来,无法再入睡,以老年人居多。催眠药一般都是在睡觉前服用,为保证睡眠过程中需要时体内有足够的药量发挥疗效,不同类型的失眠症所选择的治疗药物也有所不同。入睡困难型,常选用半衰期短（0.5～3 h）的药物,如司可巴比妥、氯硝安定等;睡浅梦多型,可选用半衰期稍长（6～8h）的药物,如舒乐安定、唑吡酮等;对于早醒型,则需要选用半衰期长（12～15 h）的药物,如硝基安定等。长期使用催眠药易出现不良反应,产生耐药性或成瘾性,特别是半衰期长的药物,存在更大的用药安全隐患。早醒型失眠,表现为较自身睡眠规律的苏醒时间提前醒来且不能再入睡。最为常见是在凌晨2～4时醒后无法入睡。据调查显示,在失眠的患者当中,15%成年人和50%老年人患有早醒型失眠症。但目前国内外仍无针对早醒的药物上市。因此,目前临床上对于早醒型失眠症的治疗仍缺少理想的药物。天麻素是名贵中药天麻的主要活性成分,在临床上被广泛用于头痛、失眠、神经衰弱等病症的治疗。该药在体内消除快,不易蓄积,副作用小,受到广大患者的青睐,在国内镇静催眠药市场份额中排名第四,约占10%,销售额年均增长率超过50%。乙酰天麻素是天麻素的衍生物,与天麻素一样,具有镇静、安眠的作用,研究表明,乙酰天麻素的镇静指数是天麻素的1.7倍,治疗神经衰弱与血管性头痛的效果较天麻素更佳。因此,天麻素和乙酰天麻素临床治疗作用相同,吸收快,不良反应少,可开发成针对早醒型失眠症的新型给药系统,即睡觉前服药,在数小时后,自动脉冲释药,发挥催眠作用。关于天麻素和乙酰天麻素,现己上市的剂型有天麻素片、胶囊、注射剂和乙酰天麻素片,运用时辰给药技术有望实现将生物半衰期短,安全性高的药物应用于早醒型失眠症的治疗,具有较好的应用价值与市场前景。我们首先对天麻素和乙酰天麻素的理化性质及肠吸收特性进行了考察,通过比较,优选天麻素作为开发药物,并对其时辰药动学进行了研究。在此基础上,设计了时间依赖型与pH依赖型两种天麻素的时辰给药系统。时间依赖型时辰给药系统以半透性材料作为控释层衣膜,随着水分子缓慢渗入衣膜内,崩解剂遇水膨胀,包衣膜裂开,药物释放,通过调节崩解剂用量与包衣厚度达到一定的时滞。pH依赖型时辰给药系统采用肠溶性聚合物包衣,服用后在胃中不释放,进入肠道随着pH升高,药物迅速释放。我们制备了这两种类型的天麻素时辰给药系统,通过单因素考察与多因素优化确定了处方工艺,并对其制剂质量进行了评价。研究方法与结果如下:1.天麻素理化性质与肠吸收特性研究首先,测定了天麻素的降解速率常数与油水分配系数,结果表明天麻素在水中易溶,在中性与碱性溶液中稳定性均较好,在强酸性条件下可发生水解,表明天麻素的稳定性较好。天麻素在正辛醇和乙酸乙酯中的Log P分别为-1.99,-2.13。说明天麻素油水分配系数很小,跨膜能力可能不强。然而,在体肠灌流试验结果表明,天麻素在小肠能被较好地吸收,在不同肠段中的有效渗透系数存在显着性差异,其中十二指肠与空肠吸收速率较高,其次是回肠,结肠部位基本没有吸收。实验结果表明,天麻素在小肠中吸收较好,特别是在小肠上段。但在加入葡萄糖后,渗透系数降低为原来的1/9。实验结果表明,葡萄糖对天麻素肠道吸收具有明显的竞争性抑制作用。2.乙酰天麻素理化性质与肠吸收特性研究我们测定了乙酰天麻素的平衡溶解度、油水分配系数及稳定性,并初步考察了乙酰天麻素的肠吸收特性。乙酰天麻素在水中的平衡溶解度约为300μg·ml-1,为“极微溶解”。在酸性与中性条件下其油水分配系数Log P值约为1.1。乙酰天麻素在酸性或碱性条件下均易发生水解反应,口服后在胃肠道很快发生脱乙酰基的I相代谢反应,主要以代谢物形式透过肠黏膜,肠渗透速率较高,但略低于天麻素与天麻苷元;乙酰天麻素的肠吸收机制与天麻素不同,非葡萄糖载体转运途径,与脂水两亲的天麻苷元相似,主要以被动扩散的方式跨膜,平均有效渗透系数约为0.9。上述研究表明,天麻素易溶于水,稳定性好,且肠道吸收较好。乙酰天麻素在水中极微溶解,脂溶性较强,易水解不稳定,在体内代谢较复杂,得到系列脱乙酰基产物。两者相比较而言,显然更适合选取天麻素进行时辰给药系统的开发。3.天麻素时辰药动学研究实验室前期研究发现,天麻素是通过葡萄糖载体转运至体内,葡萄糖对天麻素肠道吸收具有明显的竞争性抑制作用,而体内葡萄糖具有一定的节律性变化,因而有必要阐明天麻素的时辰药动学规律,为时辰给药系统的设计以及天麻素临床的合理应用提供依据。首先,我们考察了进食对天麻素药动学的影响。将18只健康雄性Wistar大鼠随机分为三组,通过给予葡萄糖模拟进食,分别在进食前30 min、进食后30 min以及进食同时灌胃天麻素。结果表明,餐前30 min服用天麻素,对其药动学过程没有影响;餐时以及餐后服用天麻素,Tmax增加,且Cmax降低至1/2,说明含葡萄糖类食物能明显延迟天麻素的口服吸收。睡前服用天麻素时辰给药制剂,由于在进餐时间3～4h后,葡萄糖水平降低,不会影响天麻素的吸收。我们接着考察了空腹与进食情况下不同时辰对天麻素药动学的影响。将48只健康雄性Wistar大鼠,分为空腹组和进食组,在00:00,6:00,12:00,18:00按剂量200 mg·kg-1给药天麻素,测定其血浆药物浓度,并按非房室模型计算其药动学参数。空腹组结果显示,各给药时间组的Cma、AUC具有显着性差异（P<0.05）,12:00 组（257.54±31.42μg·ml-1）、00:00组（300.18±27.69 μg’ml-1）的Cmax高于 6:00 组（206.26±28.95,μg·ml-1）、18:00组（179.84±50.2μg·ml-1）。天麻素的动力学过程会随着给药时间不同而变化,具有时辰节律性。进食组结果表明,各给药时间组的Cmax、Tmax、AUC没有统计学差异。4.时间依赖型天麻素时辰给药系统的处方工艺研究在完成上述处方前研究后,对时间依赖型天麻素时辰给药系统进行了研制。首先,筛选了 cCMC-Na,CMS-Na,PVPP,L-HPC这四种崩解剂,结果显示cCMC-Na在崩解性能和释药能力上的优势显着,故选择cCMC-Na作为崩解剂。此外,通过单因素试验考察了稀释剂比例、片重大小、隔离层与控释层增重对释药的影响,并通过星点设计—效应面优化法（RSM）得到符合设计要求的最佳处方（1000片）:天麻素25 g,乳糖35 g,微晶纤维素35 g,交联羧甲基纤维素钠1g,微粉硅胶1g,硬脂酸镁1g;最佳包衣处方为欧巴代包衣增重5%,苏丽丝包衣增重8%。对该处方进行验证,得到了满足设计要求的时间依赖型天麻素时辰给药系统。5.时间依赖型天麻素时辰给药系统的质量评价我们对时间依赖型天麻素时辰给药系统的稳定性进行了考察,其在高湿和高温条件下释放时滞会明显缩短,但光照对其稳定性没有影响。另外,考察渗透压差等对释药速率的影响,表明介质渗透压增大将会减缓片芯药物的释放。结合显微镜观察法阐明其体外释药机制,结果显示,药物只能是半透膜破裂后药物释放,随时间延长,水分子渗入片芯,在崩解剂作用下包衣膜的破裂程度会逐渐增大,药物立即释放,而在破裂之前半透膜表面不会发生明显变化。6.pH依赖型天麻素时辰给药系统的处方工艺研究采用全球认可的肠溶聚合物（优特奇L100-55）的具有完全配方的包衣系统雅克宜进行包衣,能提供一致的、可重现的肠溶保护特性。在单因素考察的基础上选择了乳糖与微晶纤维素的用量比、崩解剂PVPP用量和肠溶层增重大小这三个因素进行正交优化试验,得到最优处方,即乳糖:微晶纤维素为2:1,PVPP的用量为15 g/1000片,肠溶层增重为8%。该pH依赖型天麻素时辰给药系统满足肠溶的要求,即具有在酸性条件下不释药,在肠道pH环境下迅速释药的特点,处方重现性好,受工艺条件影响较小,容易实现工业化生产。7.pH依赖型天麻素时辰给药系统的质量评价对天麻素pH依赖型时辰给药系统的稳定性进行了考察,发现在高湿度和高温、强光照条件下对其稳定性良好,说明水分、高温和光线不会影响肠溶衣膜的性质。pH依赖型时辰给药系统在pH 1.2和pH 4.5环境下药物不释放,而当pH≥2 5.0后,药物迅速释放,随着pH增大,释放越快,转速对其释放没有影响。溶出介质的渗透压增大会减缓片芯药物的释放,另外,实验结果表明,天麻素pH依赖型时辰给药系统的均一性和重现性很好,预示其满足工业化生产的要求。综上所述,本文主要对天麻素和乙酰天麻素的理化性质和肠吸收特性进行了研究,经过比较,优选了天麻素进行时辰给药系统的设计与制备。并考察了天麻素的时辰药动学规律及进食对其的影响。在此基础上,设计了时间依赖型与pH依赖型两种天麻素时辰给药系统,通过单因素考察和多因素优化,确定了最佳处方工艺,并对其质量进行了评价。
吴为阁[8]（2014）在《注意缺陷多动障碍患者哌甲酯缓释片的群体药动学模型及血药浓度与疗效的关系》文中认为目的1.建立注意缺陷多动障碍（attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD）患者哌甲酯缓释片的群体药动学模型,考察哌甲酯缓释片群体药动学参数的分布特征,为临床合理化治疗提供重要参数。2.探讨ADHD患者哌甲酯缓释片多次给药后的稳态血药浓度水平及其与临床疗效和不良反应之间的关系,以指导临床合理化给药。方法前瞻性纳入符合国际疾病诊断和分类标准第10版（international classification of diseases-10,ICD-10）中ADHD诊断标准的患者。1.收集服用哌甲酯缓释片治疗的78名ADHD患者的消除相稳态血.药浓度数据（n=165）和其它重要的临床资料,用LC-MS/MS法测定哌甲酯缓释片的血药浓度,采用非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect model, NONMEM）去分析处理数据,并用Bootstrap法内部验证模型的稳定性和有效性。2.拟纳入40例未曾使用中枢神经兴奋剂的ADHD患者为研究对象,在3wk时间内完成哌甲酯缓释片系统剂量滴定,然后按滴定的最适剂量再治疗2wk,按照最后2wk实际给药剂量分组。在试验wkl、2、3末和试验结束时分别采集服药后8h的血样本,用LC-MS/MS法测定哌甲酯缓释片的稳态血药浓度。临床疗效在试验基线、wkl、2、3末和试验结束时分别采用Conners多动指数（conners index of hyperactivity, CIH）评定。数据用SPSS vl3.0统计分析。结果1.采用一级吸收和消除的一房室模型为药动学基础模型,清除率（CL）和表观分布容积（Vd）的个体间随机变异采用指数模型,个体自身变异采用加法模型拟合。CL典型值为254L.h-1。体重（WT）和合并用丙戊酸钠（VPA）是CL的影响因素。最终哌甲酯缓释片的群体药动学模型为：CL （L·h-1）=254·（WT/34.7）0.663·0.884（如果合用丙戌酸钠,否则为1）·EXP （ETA （CL））.（式中WT单位为：kg）。CL随WT增加呈非线性增加；合用VPA者CL降低11.6%。CL的个体间随机变异是16.06%。2.31例患者（77.5%,31/40）最终完成评估血药浓度与疗效关系的试验,按滴定的最适剂量分为18mg组（n=21）、36mg组（n=10）两组。试验结束时两组的稳态血药浓度分别为5.55±0.64μg·L-1,8.56±0.50μg·L-1,并与给药剂量呈线性相关（P<0.05）,浓度的个体间差异明显。临床总体有效率为70.97%,两组有效率相似（P>0.05）。两组患者Conners多动指数与基线相比均显着下降（P<0.05）。36mg组患者提高稳态血药浓度与临床疗效具有正（高度）相关（r=0.82）（P<0.05）。本研究初步探索,区分临床疗效的阈血药浓度值为5.17μg·L-1；血药浓度越高者,消化道不良反应概率可能会增加。结论1.成功建立哌甲酯缓释片治疗ADHD患者的群体药动学模型,根据患者的生理用药资料,可估算其CL,为制定给药方案提供依据。2.哌甲酯缓释片治疗ADHD疗效肯定,稳态血药浓度与给药剂量呈线性相关,浓度的个体间差异明显。提高稳态血药浓度可能会改善临床症状,但需注意监测药物不良反应。5.17μg·L-1可以作为预测临床疗效的客观指标。
陈卫红[9]（2013）在《氨溴索和克仑特罗单独和复合制剂的稳定生物利用度与药动学》文中认为目的观察氨溴索和克仑特罗分别单独应用和复合制剂后在体内的表观稳态生物利用度。方法男性志愿者9例,A方案:氨溴索30 mg（1片）;B方案:克仑特罗20μg（1片）;C方案:氨溴特罗片,每片含有氨溴索30μg和克仑特罗20μg,服用1片。结果氨溴索在血浆中的浓度为10～100 ng·mL-1,克仑特罗在血浆中的稳态浓度为200～300Pg·mL-1。氨溴索的血浆峰浓度(Cmax)和AUC0-12的可信区间分别为11.7%和14.1%。结论 3种治疗方案等效。
肖娟[10]（2013）在《普拉克索蜡质骨架片的制备及其体内外相关性研究》文中研究指明帕金森病是一种中老年人常见的慢性进展性中枢神经系统变性疾病,65岁以上人群的发病率已达到2%左右。盐酸普拉克索是一种非麦角类的选择性多巴胺受体激动剂,目前已经得到神经科医师的广泛认可,并成为国内外治疗帕金森病的一线首选药物。但由于半衰期短（8-12 h）,每天需要服用三次,故为了增强病人的顺应性,减少峰谷波动,更好的控制运动相关症状,Boehringer Ingelheim公司研制了24h服药一次的普拉克索缓释片。此缓释片为亲水凝胶骨架,释药行为容易受体内生理条件的影响。体内胃肠道收缩蠕动产生的机械力和体液流体动力学会影响亲水凝胶的表面溶蚀,在进食下会改变体液组成、胃排空和肠道转移时间从而可能导致药物释放异常。而且此凝胶骨架片中因加入卡波姆会导致其在胃液中释放加快,在局部刺激胃部可能产生一些副作用。蜡质骨架非常适合用于延缓水溶性药物的释放,且药物释放受胃排空和食物的影响较小也不受pH值变化的影响,同时能避免突释效应。如能采用蜡质材料开发一种普拉克索骨架片,可使药物的体内释放更加稳定,实现更好的缓释长效效果。本课题采用山嵛酸甘油酯作为蜡质骨架,分别用粉末直压法和热熔挤出法制备了两种蜡质骨架片,考察了两种骨架片的体内外释放行为及释药机制,并建立相应的体内外相关性。本论文主要包括以下四部分研究内容：1蜡质骨架片处方工艺的研究（1） UPLC法测定普拉克索含量方法的建立。盐酸普拉克索为高溶解性化合物,常用的分析方法一般采用离子对高效液相法,其流动相配制较繁琐且成本较高,故本文开发了UPLC含量测定方法。方法学研究结果表明此方法简单易行、分析时间短、分离度好,并且精密度、准确度等均能满足实验要求。（2）粉末直压骨架片处方工艺研究。采用粉末直压法制备蜡质骨架片,以释放度和硬度为指标,通过单因素筛选骨架材料、填充剂和其他辅料的种类及比例,优选得到了ATO888/EC复合骨架片的处方。所制备骨架片的体外释放曲线与对照制剂的释放曲线相似,三批优化处方的重复性考察结果表明：该处方工艺稳定、重现性好,与对照制剂释放曲线的相似因子f2值均大于70。（3）热熔挤出骨架片处方工艺研究。采用热熔挤出法制备蜡质骨架片,以释放度和硬度为指标,通过单因素试验筛选致孔剂的种类及比例对释放的影响。进一步以AT0888和PVP的比例为考察因素,并以自制片与对照制剂的释放相似因子为考察指标,进行两因素五水平的星点设计试验。用二次多项式模型描述考察指标和两个考察因素之间的数学关系,绘制效应面和等高线图,确定较优处方并进行验证。结果表明优化的处方工艺稳定,与对照制剂释放曲线的相似因子f2值均大于75。2 Beagle犬药动学研究建立了Beagle犬血浆中普拉克索的测定方法,采用三周期三制剂交叉试验设计,分别以普拉克索普通片和缓释片（Mierpax ER（?））为参比制剂,考察Beagle犬口服自制直压骨架片和热熔骨架片后的药动学特征。结果表明：普拉克索在Beagle犬体内的药动学符合二室模型。自制骨架片与普通制剂相比Tmax均显着延长,Cmax均显着减小,从而表明自制缓释制剂在体内的吸收和消除均减慢,滞留时间延长,说明自制制剂具有一定的缓释作用。双单侧t检验、90%置信区间和非参检验的结果表明直压骨架片与对照制剂的AUC和Tmax生物等效,但是直压骨架片的Cmax减小,说明体内释放更加平稳；而热熔骨架片与对照制剂相比AUC增加,可能是热熔骨架片在体内释药更加缓慢和滞留时间延长的原因,同时两者的Cmax和Tmax生物等效。直压骨架片、热熔骨架片和对照制剂的体内吸收和体外释放均具有良好的相关性,但是自制骨架片与对照制剂相比相关性更好,可能是体外释放相对较慢和体内吸收在4h加快的原因。3往复筒法研究蜡质骨架片的体外释放往复筒法为美国药典溶出度测定第三法,非常适合缓释制剂的体外释放度研究。该法可设置pH梯度、转移时间和不同往复速率,并可结合生物相关溶出介质来更好地模拟药物在体内释放的环境。本部分建立了往复筒法体外释放方法,考察了往复速率和是否加酶对骨架片体外释放速率的影响。结果表明热熔片与直压片的体外释放均不受往复速率与酶的影响,说明用山嵛酸甘油酯制备的蜡质骨架片的释放受体内影响较小。虽然对照制剂体的体外释放速率不受酶影响,但是其释放速率随往复速率增加而加快,说明对照制剂随着往复速率加快会导致其凝胶溶蚀加快,其在体内机械力的影响下同样会溶蚀加快导致释药速率加快。对照制剂因加入卡波姆,在pH1.8的释放介质中释放百分率均比自制骨架片高,说明其在胃液中可能会释放加快而导致血浆峰浓度较高。通过对释放前后骨架片表面形态的电镜观察及释放曲线的拟合可知药物从自制骨架片的释放均符合扩散机制,而对照制剂的释放机制属于扩散和溶蚀相结合。直压片与对照制剂的体外释放曲线相似较高,而热熔片与对照制剂的体外释放行为差异较大,此结果在一定程度上能反映三者AUC生物等效性的结果,但是不能完全反映自制骨架片和对照制剂的体内释放情况,说明往复筒法反映体内释放行为具有一定的区分性但是仍需调整参数以更好的反映缓释制剂体内释放的情况。4蜡质骨架片的质量标准和影响因素试验研究有效地控制药物的内在质量在制剂研发及生产中非常重要。本部分建立了自制骨架片的质量控制方法,包括普拉克索片剂的鉴别、含量测定、释放度测定、含量均匀度检查等。此外,还进行了片剂的稳定性影响因素试验考察,确定影响制剂稳定性的主要因素为温度和湿度。因此,储存时应密封置于阴凉干燥处,并注意防潮。
二、服药后不同时间尿液药浓度非线性回归方程的建立（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、服药后不同时间尿液药浓度非线性回归方程的建立（论文提纲范文）
（1）基于小样本学习的肾移植术后霉酚酸暴露水平预测（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 研究背景和意义 |
| 1.1.1 研究背景 |
| 1.1.2 研究意义 |
| 1.2 国内外研究现状 |
| 1.3 本文研究内容 |
| 1.4 论文组织结构 |
| 1.5 本章小结 |
| 第二章 相关技术 |
| 2.1 传统特征选择 |
| 2.2 模型可解释方法 |
| 2.3 小样本学习 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 基于模型可解释的有限采血点动态选取方法 |
| 3.1 肾移植术后临床数据集描述 |
| 3.1.1 线性相关分析 |
| 3.1.2 数据分布分析 |
| 3.2 采血点动态选择 |
| 3.2.1 总体思想 |
| 3.2.2 选择方法 |
| 3.2.3 可视化分析 |
| 3.3 有限采血点动态选取实验分析 |
| 3.3.1 实验环境 |
| 3.3.2 实验评价指标 |
| 3.3.3 实验数据 |
| 3.3.4 实验模型 |
| 3.3.5 实验分析 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 基于小样本学习的肾移植术后霉酚酸暴露水平预测模型 |
| 4.1 模型总体框架 |
| 4.2 特征注意力层 |
| 4.3 KNN注意力池化层 |
| 4.4 实验分析 |
| 4.4.1 实验环境 |
| 4.4.2 实验数据 |
| 4.4.3 实验评价指标 |
| 4.4.4 对比实验分析 |
| 4.5 本章小结 |
| 第五章 肾移植患者术后霉酚酸暴露水平预测系统 |
| 5.1 系统需求分析 |
| 5.1.1 系统基本功能 |
| 5.1.2 霉酚酸暴露水平预测功能 |
| 5.1.3 管理员功能 |
| 5.2 系统用例分析 |
| 5.3 系统总体框架设计 |
| 5.4 系统实现 |
| 5.4.1 患者信息录入 |
| 5.4.2 霉酚酸暴露水平预测 |
| 5.5 本章小结 |
| 第六章 总结与展望 |
| 6.1 总结 |
| 6.2 展望 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究目录 |
| 致谢 |
（2）聚合物药用辅料TPGS的药代动力学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 缩略词 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 癌症与纳米药物 |
| 1.2 基于聚合物药用辅料TPGS的纳米载体 |
| 1.3 聚合物药用辅料的药代动力学 |
| 1.4 聚合物药用辅料体内分析方法现状 |
| 1.5 研究目的与方案 |
| 第2章 TPGS的分子量表征及质谱裂解规律解析 |
| 2.1 TPGS分子量分布研究 |
| 2.1.1 实验方案 |
| 2.1.2 材料与仪器 |
| 2.1.3 实验方法 |
| 2.1.4 实验结果 |
| 2.2 TPGS在四级杆碰撞室中的质谱裂解规律研究 |
| 2.2.1 实验方案 |
| 2.2.2 材料与仪器 |
| 2.2.3 实验方法 |
| 2.2.4 实验结果 |
| 2.3 TPGS在离子源中的质谱裂解规律研究 |
| 2.3.1 实验方案 |
| 2.3.2 材料与仪器 |
| 2.3.3 实验方法 |
| 2.3.4 实验结果 |
| 第3章 TPGS及其降解产物PEG1000 大鼠血浆药代动力学研究 |
| 3.1 大鼠血浆样品LC-MS/MS定量分析方法开发 |
| 3.1.1 材料与仪器 |
| 3.1.2 溶液及样品的配制 |
| 3.1.3 血浆样品前处理方法 |
| 3.1.4 基于源内裂解-MRM分析策略的LC-MS/MS检测条件 |
| 3.1.5 酯酶抑制剂选择 |
| 3.1.6 方法考察 |
| 3.1.7 讨论 |
| 3.2 大鼠血浆药代动力学研究 |
| 3.2.1 材料与仪器 |
| 3.2.2 溶液与样品的配制 |
| 3.2.3 血浆样品前处理 |
| 3.2.4 大鼠血浆中TPGS与降解产物PEG1000的LC-MS/MS检测条件 |
| 3.2.5 动物实验方案 |
| 3.2.6 实验结果 |
| 3.2.7 讨论 |
| 第4章 TPGS及其降解产物PEG1000 的组织分布研究 |
| 4.1 大鼠组织样品LC-MS/MS定量分析方法开发 |
| 4.1.1 材料与仪器 |
| 4.1.2 溶液及样品的配制 |
| 4.1.3 大鼠组织样品采集及其匀浆液样品的制备 |
| 4.1.4 大鼠组织匀浆液前处理 |
| 4.1.5 大鼠组织匀浆液中TPGS与降解产物PEG1000 的LC-MS/MS检测条件 |
| 4.1.6 方法考察 |
| 4.2 大鼠组织分布研究 |
| 4.2.1 材料与仪器 |
| 4.2.2 溶液及样品的配制 |
| 4.2.3 大鼠组织匀浆液前处理 |
| 4.2.4 大鼠组织样品中TPGS及降解产物PEG1000 的LC-MS/MS检测条件 |
| 4.2.5 动物实验方案 |
| 4.2.6 实验结果 |
| 4.2.7 讨论 |
| 第5章 TPGS的代谢及排泄研究 |
| 5.1 代谢产物鉴定及其分子量分布变化研究 |
| 5.1.1 材料与仪器 |
| 5.1.2 大鼠粪便匀浆液和尿液样品前处理 |
| 5.1.3 溶液及样品的配制 |
| 5.1.4 代谢产物鉴定及分子量分布研究LC-MS/MS检测条件 |
| 5.1.5 动物实验方案 |
| 5.1.6 实验结果 |
| 5.1.7 讨论 |
| 5.2 大鼠排泄样品LC-MS/MS定量分析方法开发 |
| 5.2.1 材料与仪器 |
| 5.2.2 溶液及样品的配制 |
| 5.2.3 大鼠粪便匀浆液和尿液样品前处理 |
| 5.2.4 大鼠尿液和粪便匀浆液中TPGS与降解产物PEG1000 的LC-MS/MS检测条件 |
| 5.2.5 方法考察 |
| 5.3 大鼠排泄研究 |
| 5.3.1 材料与仪器 |
| 5.3.2 溶液及样品的配制 |
| 5.3.3 大鼠尿液和粪便匀浆液样品前处理 |
| 5.3.4 大鼠尿液和粪便匀浆液样品中TPGS及降解产物PEG1000的LC-MS/MS检测条件 |
| 5.3.5 动物实验方案 |
| 5.3.6 实验结果 |
| 5.3.7 讨论 |
| 第6章 TPGS对人细胞色素P450 酶的抑制作用研究 |
| 6.1 探针底物对应代谢产物的LC-MS/MS定量分析方法和人肝微粒体孵育体系的建立 |
| 6.1.1 材料与仪器 |
| 6.1.2 溶液及样品的配制 |
| 6.1.3 人肝微粒体孵育体系和样品前处理 |
| 6.1.4 探针底物代谢产物的LC-MS/MS检测条件 |
| 6.1.5 方法考察 |
| 6.1.6 讨论 |
| 6.2 TPGS对细胞色素P450 酶的抑制作用研究 |
| 6.2.1 材料与仪器 |
| 6.2.2 溶液与样品的配制 |
| 6.2.3 孵育实验方案 |
| 6.2.4 实验结果 |
| 6.2.5 讨论 |
| 第7章 结论与展望 |
| 7.1 结论 |
| 7.2 展望 |
| 参考文献 |
| 作者简介与科研成果 |
| 致谢 |
（3）副猪嗜血杆菌对达氟沙星和泰乐菌素的耐药判定标准研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略语表 |
| 1 前言 |
| 1.1 立题依据 |
| 1.2 国内外研究进展 |
| 1.2.1 耐药判定标准的研究进展 |
| 1.2.2 野生型/流行病学临界值(CO_(WT)/ECOFFs)的制定 |
| 1.2.3 药效学临界值(CO_(PD))的制定 |
| 1.2.4 临床临界值(CO_(CL))研究进展 |
| 1.2.5 耐药判定标准的确定 |
| 1.3 研究内容和目标 |
| 1.3.1 研究内容 |
| 1.3.2 研究目标 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 药品和试剂 |
| 2.1.1 药品 |
| 2.1.2 试剂 |
| 2.2 仪器与设备 |
| 2.3 动物与菌种 |
| 2.4 副猪嗜血杆菌对达氟沙星和泰乐菌素的野生型临界值的制定 |
| 2.4.1 菌种分离、鉴定与保存 |
| 2.4.2 达氟沙星对副猪嗜血杆菌的最小抑菌浓度(MIC)的测定 |
| 2.4.3 泰乐菌素对副猪嗜血杆菌的最小抑菌浓度(MIC)的测定 |
| 2.4.4 数据处理及野生型临界值的制定 |
| 2.6 致病性副猪嗜血杆菌的选择 |
| 2.6.1 ERIC-PCR分型实验 |
| 2.6.2 小鼠致病性试验 |
| 2.7 达氟沙星对致病性副猪嗜血杆菌的体外药效学研究 |
| 2.7.1 副猪嗜血杆菌生长曲线的绘制 |
| 2.7.2 最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)的测定 |
| 2.7.3 达氟沙星对副猪嗜血杆菌杀菌曲线的绘制 |
| 2.7.4 达氟沙星对副猪嗜血杆菌耐药防突变浓度(MPC)的测定 |
| 2.7.5 达氟沙星对副猪嗜血杆菌抗菌后效应(PAE)的测定 |
| 2.8 达氟沙星在猪体内的药动学研究 |
| 2.8.1 达氟沙星在猪血浆中的高效液相色谱检测方法的建立 |
| 2.8.2 达氟沙星在猪肺泡液中高效液相色谱检测方法的建立 |
| 2.8.3 达氟沙星在猪体内的药动学实验 |
| 2.8.4 尿素氮(BUN)含量的检测 |
| 2.8.5 达氟沙星在肺泡液中蛋白结合率的测定 |
| 2.9 数据处理与PK-PD临界值的建立 |
| 2.9.1 药动学数据处理 |
| 2.9.2 药效学临界值的建立 |
| 2.9.3 给药方案的制定 |
| 2.10 达氟沙星对副猪嗜血杆菌的临床临界值的制定 |
| 2.10.1 临床治疗试验 |
| 2.10.2 数据处理与临床临界值的制定 |
| 2.11 达氟沙星对副猪嗜血杆菌耐药判定标准的制定 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 副猪嗜血杆菌对达氟沙星和泰乐菌素的野生型临界值 |
| 3.1.1 副猪嗜血杆菌的分离鉴定结果 |
| 3.1.2 副猪嗜血杆菌的MIC测定结果 |
| 3.1.3 副猪嗜血杆菌对达氟沙星和泰乐菌素的野生型临界值模拟结果 |
| 3.2 致病性副猪嗜血杆菌的筛选 |
| 3.2.1 副猪嗜血杆菌的血清分型 |
| 3.2.2 小鼠致病性实验 |
| 3.3 达氟沙星对致病性副猪嗜血杆菌的体外药效学实验 |
| 3.3.1 副猪嗜血杆菌H80的生长曲线 |
| 3.3.2 达氟沙星对副猪嗜血杆菌H80的药敏实验结果 |
| 3.3.3 达氟沙星对副猪嗜血杆菌H80的体外杀菌曲线和半体内杀菌曲线 |
| 3.3.4 达氟沙星对副猪嗜血杆菌H80的抗菌后效应 |
| 3.4 达氟沙星在猪体内的药动学 |
| 3.4.1 达氟沙星在猪血浆中的药动学 |
| 3.4.2 达氟沙星在猪肺泡灌洗液中的药动学 |
| 3.5 达氟沙星对副猪嗜血杆菌的药效学临界值 |
| 3.5.1 达氟沙星对副猪嗜血杆菌的药效学目标 |
| 3.5.2 达氟沙星对副猪嗜血杆菌的药效学临界值 |
| 3.6 达氟沙星对副猪嗜血杆菌的临床临界值 |
| 3.6.1 达氟沙星对副猪嗜血杆菌的给药方案 |
| 3.6.2 达氟沙星对副猪嗜血杆菌的临床临界值 |
| 3.7 达氟沙星对副猪嗜血杆菌的耐药判定标准 |
| 4 讨论 |
| 4.1 野生型临界值的分析 |
| 4.2 致病性副猪嗜血杆菌的筛选 |
| 4.3 达氟沙星在猪体内的药动学研究 |
| 4.4 药效学临界值的分析 |
| 4.5 临床临界值的分析 |
| 4.6 耐药判定标准的分析 |
| 5 全文总结 |
| 6 文献综述 动物源性细菌抗生素耐药判定标准的研究现状 |
| 6.1 耐药判定标准的定义 |
| 6.2 动物源性耐药判定标准的研究进展 |
| 6.3 动物源性耐药判定标准的建立 |
| 6.3.1 CLSI的动物源性耐药判定标准的制定 |
| 6.3.2 EUCAST的动物源性耐药判定标准的制定 |
| 6.4 动物源性耐药判定标准制定的流程 |
| 6.4.1 CO_(WT)/ECOFFs的制定 |
| 6.4.2 药效学临界值(CO_(PD))的制定 |
| 6.4.3 临床临界值(CO_(CL))的制定 |
| 6.4.4 动物源性耐药判定标准的建立 |
| 6.5 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
（4）猪产气荚膜梭菌对阿维拉霉素和安普霉素的耐药判定标准研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略语表 |
| 1 前言 |
| 1.1 立题依据 |
| 1.2 国内外研究进展 |
| 1.2.1 野生型临界值研究进展 |
| 1.2.2 药效学临界值研究进展 |
| 1.2.3 临床临界值研究进展 |
| 1.2.4 折点值制定程序 |
| 1.3 研究内容和目标 |
| 1.3.1 研究内容 |
| 1.3.2 研究目标 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 药品与试剂 |
| 2.1.1 药品 |
| 2.1.2 试剂 |
| 2.2 仪器与设备 |
| 2.3 菌种与动物 |
| 2.3.1 菌种 |
| 2.3.2 动物 |
| 2.4 菌种的分离与保存 |
| 2.5 最小抑菌浓度(MIC)的测定 |
| 2.6 野生型临界值的制定 |
| 2.7 临床分离菌株的毒力鉴定 |
| 2.8 PK/PD参数的选择 |
| 2.8.1 产气荚膜梭菌生长曲线的绘制 |
| 2.8.2 最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)的测定 |
| 2.8.3 体外和半体内杀菌曲线的绘制 |
| 2.8.4 防突变浓度(MPC)的测定 |
| 2.8.5 抗菌后效应(PAE)测定 |
| 2.9 阿维拉霉素在猪血浆中的药动学研究 |
| 2.9.1 阿维拉霉素高效液相方法的建立 |
| 2.9.2 阿维拉霉素在血浆中的药动学实验 |
| 2.10 阿维拉霉素在猪回肠内容物中的药动学研究 |
| 2.10.1 高效液相检测方法的建立 |
| 2.10.2 猪回肠瘘管安置手术 |
| 2.10.3 回肠内容物的采集以及无菌回肠内容物的制备 |
| 2.10.4 PK/PD模型的构建 |
| 2.10.5 游离药物比例的测定 |
| 2.10.6 给药剂量和给药间隔 |
| 2.10.7 药效学临界值的建立 |
| 2.11 阿维拉霉素对猪产气荚膜梭菌病的临床治疗实验 |
| 2.11.1 实验动物分组 |
| 2.11.2 人工感染 |
| 2.11.3 感染结果的确诊 |
| 2.11.4 疗效指标判定 |
| 2.11.5 统计数据分析 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 猪产气荚膜梭菌鉴定结果 |
| 3.2 产气荚膜梭菌MIC测定结果 |
| 3.3 野生型临界值的制定 |
| 3.3.1 安普霉素的野生型临界值 |
| 3.3.2 阿维拉霉素的野生型临界值 |
| 3.4 临床分离菌株的毒力鉴定 |
| 3.5 阿维拉霉素对猪产气荚膜梭菌的药效学 |
| 3.5.1 产气荚膜梭菌在培养基和回肠内容物中的生长曲线 |
| 3.5.2 体外和半体内MIC、MBC以及体外MPC的测定 |
| 3.5.3 体外和半体内杀菌曲线 |
| 3.5.4 阿维拉霉素对产气荚膜梭菌的抗菌后效应(PAE) |
| 3.6 阿维拉霉素在猪血浆的药动学 |
| 3.6.1 定量方法学 |
| 3.6.2 血浆中药代动力学 |
| 3.7 阿维拉霉素在消化道内的药动学 |
| 3.7.1 定量方法学 |
| 3.7.2 阿维拉霉素在猪消化道内药动学 |
| 3.7.3 半体内PK/PD模型的拟合 |
| 3.8 药效学临界值的制定 |
| 3.9 临床临界值试验 |
| 3.9.1 给药方案的确定 |
| 3.9.2 人工感染及病例确诊 |
| 3.9.3 临床疗效评价 |
| 3.9.4 临床临界值的制定 |
| 3.10 折点值的制定 |
| 4 讨论 |
| 4.1 临床分离强致病性毒株的筛选 |
| 4.2 野生型临界值的制定 |
| 4.3 产气荚膜梭菌对阿维拉霉素的药效学临界值研究 |
| 4.4 产气荚膜梭菌对阿维拉霉素的临床临界值研究 |
| 5 全文总结 |
| 6 文献综述 |
| 6.1 欧盟和北美的抗生素耐药监测系统 |
| 6.2 欧盟和北美耐药流行病学数据比较 |
| 6.2.1 耐药判定标准 |
| 6.2.2 耐药现状 |
| 6.2.3 耐药机制 |
| 6.2.4 耐药管理措施 |
| 6.3 我国细菌耐药监测现状 |
| 6.4 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 附录Ⅰ-研究生简介 |
| 附录Ⅱ-相关数据和图表 |
| 附件 |
（5）沃尼妙林对A型产气荚膜梭菌的半体内药动/药效学研究及敏感性折点测定（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 1 前言 |
| 1.1 沃尼妙林研究进展 |
| 1.1.1 沃尼妙林的药动学研究概况 |
| 1.1.2 沃尼妙林的PK/PD研究概况 |
| 1.2 产气荚膜梭菌的研究进展 |
| 1.2.1 产气荚膜梭菌的病原学特点 |
| 1.2.2 产气荚膜梭菌肠毒素感染模型 |
| 1.3 抗生素敏感性折点研究概况 |
| 1.3.1 敏感性折点的分类 |
| 1.3.2 敏感性折点的制定方法 |
| 1.4 研究目的及意义 |
| 1.4.1 研究目的 |
| 1.4.2 研究意义 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 药品与试剂 |
| 2.2 仪器与设备 |
| 2.3 实验动物与菌种 |
| 2.3.1 实验动物 |
| 2.3.2 菌种 |
| 2.4 沃尼妙林对产气荚膜梭菌的体外药效学研究 |
| 2.4.1 菌种的复苏与培养 |
| 2.4.2 菌落计数法 |
| 2.4.3 沃尼妙林对产气荚膜梭菌的体外敏感性测定 |
| 2.4.4 沃尼妙林对产气荚膜梭菌的MIC信息收集 |
| 2.5 沃尼妙林在兔体内的药动学研究 |
| 2.5.1 针式空肠插管模型的建立 |
| 2.5.2 给药、采样和样品保存 |
| 2.5.3 血浆和小肠液中沃尼妙林浓度测定 |
| 2.5.4 药动学数据分析 |
| 2.6 沃尼妙林在空肠液中对产气荚膜梭菌的半体内PK/PD研究 |
| 2.6.1 沃尼妙林体外杀菌曲线的制作 |
| 2.6.2 沃尼妙林对产气荚膜梭菌的半体内敏感性测定 |
| 2.6.3 沃尼妙林在含药兔空肠液中的半体内杀菌曲线的制作 |
| 2.6.4 半体内PK/PD整合 |
| 2.6.5 沃尼妙林对兔产气荚膜梭菌的给药剂量计算 |
| 2.7 沃尼妙林对兔源产气荚膜梭菌的敏感性折点测定 |
| 2.7.1 沃尼妙林对兔源产气荚膜梭菌的MIC分布 |
| 2.7.2 野生型折点的测定 |
| 2.7.3 PK/PD折点的测定 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 沃尼妙林对产气荚膜梭菌的体外药效学特点 |
| 3.1.1 沃尼妙林对产气荚膜梭菌ATCC13124体外敏感性测定 |
| 3.1.2 沃尼妙林对兔源产气荚膜梭菌MIC50和MIC90测定 |
| 3.2 沃尼妙林在兔体内的药动学特征 |
| 3.2.1 沃尼妙林LC-MS/MS测定方法 |
| 3.2.2 沃尼妙林在兔血浆中的药动学特征 |
| 3.2.3 沃尼妙林在兔小肠液中的药动学特征 |
| 3.3 沃尼妙林对产气荚膜梭菌的半体内PK/PD研究 |
| 3.3.1 沃尼妙林对产气荚膜梭菌的半体内敏感性测定 |
| 3.3.2 体外和半体内杀菌曲线制作 |
| 3.3.3 半体内PK/PD整合 |
| 3.3.4 沃尼妙林对兔产气荚膜梭菌的给药剂量计算 |
| 3.4 沃尼妙林对兔源产气荚膜梭菌的敏感性折点测定 |
| 3.4.1 沃尼妙林对兔源产气荚膜梭菌的MIC分布 |
| 3.4.2 野生型折点的测定 |
| 3.4.3 PK/PD折点的测定 |
| 3.4.4 野生型和PK/PD折点的比较 |
| 4 讨论 |
| 4.1 沃尼妙林在兔体内的药动学特征对PK/PD研究的影响 |
| 4.2 沃尼妙林对产气荚膜梭菌的PK/PD特征及影响抗菌效果的因素 |
| 4.3 沃尼妙林在预防和治疗兔流行性肠病的临床应用 |
| 4.4 建立沃尼妙林对兔源产气荚膜梭菌敏感性折点的临床意义 |
| 5 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 ：发表文章和参加的学术会议 |
（6）乌头碱在大鼠体内和肝微粒体的代谢及其药物相互作用的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩写 |
| 引言 |
| 第一部分 建立检测大鼠血浆中7种乌头类生物碱的UPLC-MS/MS方法 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 清醒大鼠口服乌头碱的毒性作用及毒代动力学研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 乌头碱对大鼠肝微粒体CYP450酶探针的体外抑制作用 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第四部分 大鼠肝微粒体中乌头碱与3种抗高血压药相互作用的研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 富含乌头类生物碱中药的药理作用及临床应用 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（7）天麻素时辰给药系统的研制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 前言 |
| 1 失眠治疗药物研发概况 |
| 2 天麻素类药物研发概况 |
| 3 时辰给药系统研发概况 |
| 4 研究思路 |
| 第二章 天麻素理化性质与肠吸收特性研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 材料 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 天麻素体外分析方法的建立 |
| 2.2 PH值对天麻素稳定性的影响 |
| 2.3 天麻素油水分配系数的测定 |
| 2.4 天麻素肠吸收特性研究 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三章 乙酰天麻素理化性质与肠吸收特性研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 材料 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 乙酰天麻素体外分析方法的建立 |
| 2.2 乙酰天麻素平衡溶解度的测定 |
| 2.3 乙酰天麻素油水分配系数的测定 |
| 2.4 PH值对乙酰天麻素稳定性的影响 |
| 2.5 乙酰天麻素肠吸收特性研究 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第四章 天麻素时辰药动学研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 材料 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 天麻素体内分析方法的建立 |
| 2.2 进食对天麻素药动学的影响 |
| 2.3 空腹条件下天麻素的时辰药动学 |
| 2.4 进食条件下天麻素的时辰药动学 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第五章 时间依赖型天麻素时辰给药系统的处方工艺研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 材料 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 辅料相容性试验 |
| 2.2 释放度测定方法的建立 |
| 2.3 制备工艺 |
| 2.4 单因素考察 |
| 2.5 多因素优化 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第六章 时间依赖型天麻素时辰给药系统的质量评价 |
| 1 仪器与材料 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 材料 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 均一性试验 |
| 2.2 重现性试验 |
| 2.3 稳定性试验 |
| 2.4 释药机制研究 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第七章 PH依赖型天麻素时辰给药系统的处方工艺研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 材料 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 释放度测定方法的建立 |
| 2.2 制备工艺 |
| 2.3 单因素考察 |
| 2.4 多因素优化 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第八章 PH依赖型天麻素时辰给药系统的质量评价 |
| 1 仪器与材料 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 材料 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 均一性试验 |
| 2.2 重现性试验 |
| 2.3 稳定性试验 |
| 2.4 释药机制研究 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第九章 全文总结 |
| 1 总结 |
| 2 展望 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间成果 |
| 致谢 |
（8）注意缺陷多动障碍患者哌甲酯缓释片的群体药动学模型及血药浓度与疗效的关系（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略语表 |
| 第一章 绪论 |
| 第二章 注意缺陷多动障碍患者哌甲酯缓释片的群体药动学模型 |
| 2.1 研究目的 |
| 2.2 研究对象和方法 |
| 2.3 研究结果 |
| 2.4 研究结论与讨论 |
| 第三章 注意缺陷多动障碍患者哌甲酯缓释片血药浓度与临床疗效的关系 |
| 3.1 研究目的 |
| 3.2 研究对象和方法 |
| 3.3 研究结果 |
| 3.4 研究结论与讨论 |
| 结论和展望 |
| 附录 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间的主要科研成果 |
（10）普拉克索蜡质骨架片的制备及其体内外相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 本文常用缩略语及英汉对照 |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一章 普拉克索蜡质骨架片处方工艺研究 |
| 第一节 直接压片的制备工艺研究 |
| 1 材料和仪器 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 普拉克索含量测定 |
| 2.2 普拉克索蜡质骨架片的直接压片工艺研究 |
| 2.3 处方工艺重现性考察 |
| 3 结果与讨论 |
| 3.1 普拉克索测定方法的建立与评价 |
| 3.2 处方筛选与优化试验 |
| 3.3 处方工艺重现性考察 |
| 第二节 热熔挤出的制备工艺研究 |
| 1 材料和仪器 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 普拉克索蜡质骨架片的热熔挤出工艺研究 |
| 2.2 处方工艺重现性考察 |
| 3 结果与讨论 |
| 3.1 处方筛选与优化试验 |
| 3.2 处方工艺重现性考察 |
| 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第二章 蜡质骨架片的BEAGLE犬内药动学及体内外相关性研究 |
| 第一节 BEAGLE犬体内药动学研究 |
| 1 材料、仪器与试验动物 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 动物实验方案 |
| 2.2 血浆样品处理 |
| 2.3 生物样品含量测定方法的建立 |
| 2.4 数据分析 |
| 2.5 统计分析 |
| 3 结果与讨论 |
| 3.1 体内药动学分析方法的研究 |
| 3.2 血药浓度测定结果 |
| 3.3 药动学参数和生物等效性分析 |
| 第二节 蜡质骨架片的体内外相关性研究 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三章 往复筒法研究蜡质骨架片的体外释放 |
| 1 材料和仪器 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 往复筒法体外溶出模型的建立 |
| 2.2 释放百分率的测定 |
| 2.3 不同往复速率对体外释放的影响 |
| 2.4 是否加酶对体外释放的影响 |
| 2.5 释放机制研究 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 PPX释放度分析方法的研究 |
| 3.2 不同往复速率对体外释放的影响 |
| 3.3 是否加酶对体外释放的影响 |
| 3.4 释放模型的拟合 |
| 3.5 扫描电镜结果 |
| 4 讨论 |
| 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第四章 蜡质骨架片的质量标准和影响因素试验研究 |
| 第一节 蜡质骨架片质量标准的研究 |
| 1 材料和仪器 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 性状 |
| 2.2 鉴别 |
| 2.3 含量测定 |
| 2.4 含量均匀度测定 |
| 2.5 释放度测定 |
| 3 结果 |
| 3.1 鉴别 |
| 3.2 含量测定方法及限度的制定 |
| 3.3 含量均匀度检查 |
| 3.4 释放度测定 |
| 4 讨论与小结 |
| 第二节 影响因素试验研究 |
| 1 材料与仪器 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 高温试验 |
| 2.2 高湿度试验 |
| 2.3 强光照射试验 |
| 3 结果与讨论 |
| 3.1 高温试验 |
| 3.2 高湿度试验 |
| 3.3 强光照射试验 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 全文总结 |
| 在校期间发表论文情况 |
| 致谢 |
四、服药后不同时间尿液药浓度非线性回归方程的建立（论文参考文献）
- [1]基于小样本学习的肾移植术后霉酚酸暴露水平预测[D]. 李鑫宇. 东华大学, 2021(09)
- [2]聚合物药用辅料TPGS的药代动力学研究[D]. 任天明. 吉林大学, 2020(08)
- [3]副猪嗜血杆菌对达氟沙星和泰乐菌素的耐药判定标准研究[D]. 徐紫慧. 华中农业大学, 2018(02)
- [4]猪产气荚膜梭菌对阿维拉霉素和安普霉素的耐药判定标准研究[D]. 罗讯. 华中农业大学, 2018(02)
- [5]沃尼妙林对A型产气荚膜梭菌的半体内药动/药效学研究及敏感性折点测定[D]. 陶梦婷. 华南农业大学, 2018(08)
- [6]乌头碱在大鼠体内和肝微粒体的代谢及其药物相互作用的研究[D]. 张盼盼. 河北医科大学, 2016(08)
- [7]天麻素时辰给药系统的研制[D]. 雷晓璐. 南方医科大学, 2015(01)
- [8]注意缺陷多动障碍患者哌甲酯缓释片的群体药动学模型及血药浓度与疗效的关系[D]. 吴为阁. 厦门大学, 2014(08)
- [9]氨溴索和克仑特罗单独和复合制剂的稳定生物利用度与药动学[A]. 陈卫红. 2013年全国医药学术交流会暨临床药学与药学服务研究进展培训班论文集, 2013
- [10]普拉克索蜡质骨架片的制备及其体内外相关性研究[D]. 肖娟. 复旦大学, 2013(08)