一、多非利特的药理、毒理与临床应用（论文文献综述）
崔芳新[1]（2021）在《桂枝茯苓丸加减治疗肾虚血瘀型阵发性房颤的临床疗效研究》文中认为目的:通过观察桂枝茯苓丸加减治疗阵发性房颤（肾虚血瘀型）的临床研究及白介素（interleukin-6,IL-6）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF-α）的变化情况,用以客观评价其临床疗效、安全性及对血清炎性因子的影响情况,并进一步认识血清炎性因子在房颤发生过程中所起的作用,及中医中药对血清炎性因子的改善是否存在一定的作用。方法:本研究病人70例均来自山西中医药大学附属医院门诊及住院部,西医明确诊断为阵发性房颤,中医符合心悸肾虚血瘀型患者,经纳入标准及排除标准筛选,符合入组条件。将70例患者按随机数字表法平均分为治疗组和对照组。对照组给予一般治疗及琥珀酸美托洛尔缓释片（23.75mg,qd,po）、华法林纳片（2.5mg,qd,po）,治疗组在对照组的基础上加服桂枝茯苓丸加减（200ml,bid,po）,采用随机对照方法,两组均临床观察8周,并对治疗前后中医症候积分、服药期间房颤平均发作次数（次/月）、每次房颤发作平均持续时间（小时/次）、心室率的变化、服药前后血清IL-6、TNF-α的变化情况及服药前后AFEQT评分等临床试验数据的变化进行比较,并对所得的数据进行统计分析。结果:1.受试者服药期间房颤发作情况（房颤平均发作次数（次/月）、每次房颤发作时平均持续时间（小时/次））:两组患者服药期间房颤平均发作次数（次/月）、每次房颤发作时平均持续时间（小时/次）)均呈逐渐下降趋势,经统计学分析,第4周、第8周,治疗组与对照组相比,有统计学意义,两组组内第8周与治疗前相比,有统计学意义。治疗组优于对照组。2.受试者服药期间心室率的变化情况:两组患者服药期间心室率整体均呈逐渐下降趋势,经统计学分析,第4周、第6周、第8周,两组组间比较,均有统计学意义;两组组内第8周与治疗前比较,具有统计学意义,且治疗组优于对照组。3.受试者用药前后血清IL-6、TNF-α的变化情况:经过临床观察及对结果的统计分析,发现两组患者经药物治疗后血清IL-6、TNF-α均有所降低,两组组内比较,具有统计学意义,治疗后治疗组与对照组相比,具有统计学意义,且治疗组优于对照组。4.受试者用药前后中医症候积分的改变情况:中医症候积分表目的是将中医症候变化进行客观的表述。经过临床症状观察及对结果的统计分析,可发现两组患者经药物治疗后中医症候均有所改善,且治疗组与对照组相比,治疗组优于对照组。治疗组的总有效率高于对照组。5.受试者服药前后AFEQT评分比较:AFEQT评分主要反应房颤对患者生活质量的影响,经过临床症状观察及对结果的统计分析,可发现两组患者经治疗后AFEQT评分均有所改善,且治疗组优于对照组。结论:以桂枝茯苓丸加减治疗阵发性房颤（肾虚血瘀型）能够明显的降低房颤发作次数、缩短房颤发作时间及降低心室率,改善患者的中医症状,提高患者的生活质量,并可降低血清炎性因子水平,进而降低心室重构的严重程度,改善预后,安全性高,无明显的副作用,值得在临床上进一步推广应用,为中医中药治疗阵发性房颤提供了有利的临床依据。
赵平安[2]（2020）在《基于多离子通道计算仿真模型预测药物致心律失常的风险及机制研究》文中指出背景自新药开发初期以来,药物引起的心脏毒性一直是人们关注的焦点。意想不到的心脏毒性作用仍然是导致新药停止研发和药物上市后被撤回的主要原因。根据国际协调会议专家工作组（ICH）对所有正在开发的药物的定义,QT间期延长已被用作预测Torsade de Pointes（TdP）潜在风险的生物标志物,延长QT间期的大多数药物抑制人ether-à-go-go相关基因（hERG）编码的心肌钾通道,因此,hERG通道抑制水平已成为预测TdP风险的“金标准”。然而,最近的研究表明,单一的体外hERG阻断试验提供的信息不足以准确区分“安全”药物和“危险”药物。例如,QT间期延长可由抑制其他离子通道如IKs的药物诱导;Na+或Ca2+通道阻滞可以缓解由于hERG阻滞引起的心律失常;其它心电图异常,如QT间期缩短或T波交替,也常与TdP相关。最近,基于hERG阻滞和QT间期延长数据的综合体外致心律失常试验（CiPA）被提出,以提高临床前药物筛选的精准性和有效性。CiPA项目中的一个重要组成部分是对影响心室去极化和复极化的多离子通道进行综合评估。本研究利用计算机模型结合六种离子通道的药物阻断数据,量化分析不同药物在不同刺激频率下对不同心脏细胞类型的动作电位的影响,并对药物潜在的心脏毒性进行预测。目的1.量化评估12种药物的心脏毒性2.分析药物产生心脏毒性的离子机制。3.为准确评估药物的心脏毒性提供新思路。方法基于心脏电生理的实验数据,在Pan-Rudy（PRd）,Keith-Rudy（KRd）和Decker模型的基础上,建立四种细胞模型（浦肯野、心内膜、心肌膜、心外膜）,模拟12种药物（奎尼丁、苄普地尔、多非利特、索他洛尔、氯丙嗪、西沙必利、特非那定、昂丹司琼、地尔硫卓、美西律、雷诺嗪、维拉帕米）在不同刺激频率下对4种细胞动作电位的影响。药物浓度设定为有效游离治疗血浆浓度（Effective Free Therapeutic Plasma Concentration,EFTPC）。结果1.QT间期延长不一定导致早期后除极（early afterdepolarization,EAD）,并不能准确预测药物所导致的心律失常。2.EAD的发生可能是预测药物性心律失常的候选生物标志物。3.M细胞更易发生药物性心律失常,且在较慢的起搏速率下发生EAD。4.奎尼丁可在所有细胞类型中导致的EADs,且EADs产生的机制是不同的,在浦肯野细胞中,药物产生EAD的主要原因是INaL,而在心室肌细胞中,IcaL是药物产生EAD的主要原因。5.在浦肯野细胞中,随着心率变慢,动作电位出现交替现象。结论1.基于心脏细胞数学模型的计算仿真结果可以较为准确地预测药物的心脏毒性:其中奎尼丁、苄普地尔、多非利特、索他洛尔为高风险药物;氯丙嗪、西沙必利、特非那定、昂丹司琼为中等风险药物;地尔硫卓、美西律、雷诺嗪、维拉帕米为低风险药物。这些预测结果与药物已知的心脏毒性一致。2.不同药物致心律失常毒性产生的离子机制具有较大的心率与细胞依赖性差异,在评估药物的心脏毒性时,量化预测多离子通道药理学在不同细胞类型和心率条件下的变化是重要评估因素之一。
王萌[3]（2019）在《压力感应导管射频消融与二代冷冻球囊治疗阵发性心房颤动的有效性与安全性的系统评价与meta分析》文中研究说明目的:通过对以往临床研究结果进行系统评价和meta分析,进一步比较压力感应导管射频消融（contact force-sensing radiofrequency catheter ablation,CF-RFA）与第二代冷冻球囊消融（second-generation cryoballoon,CB2）治疗阵发性心房颤动的有效性与安全性。方法:根据研究目的,结合研究对象、研究种类、阵发性房颤消融治疗的有效性与安全性指标（手术时间、X线曝光时间、围术期并发症、随访成功率、早期复发率）,制定本研究所需文献的纳入标准。本研究在Pubmed、Embase、Web of science、Cochrance Library、中国知网（CNKI）、万方数据库、维普中文科技期刊数据库和中国生物医学文献数据库（CBM）进行文献检索,检索时间为建库开始至2018年12月31日。检索文献的语种限制为英文和中文。收集有关CF-RFA与CB2治疗阵发性房颤的临床对照研究文献,包括随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）及非RCT研究。依据纳入标准初步筛选出本研究需要的文献。对RCT及非RCT研究文献,分别应用RCT偏倚风险评估工具、Newcastle-Ottawa Scale评分量表进行质量评价。应用电子文档对纳入汇总分析的文献进行数据提取。采用Cochrane协作网提供的Revman5.3软件对提取的数据资料进行统计分析。合并分析的统计量:连续变量资料采用加权均数差（weighted mean difference,WMD）及95%可信区间（confidence interval,CI）表示,二分类变量资料采用相对危险度（relative risk,RR）及95%可信区间表示。依据I2检验异质性分析的结果:同质性（P>0.1,I2<50%）或异质性（P≤0.1,I2≥50%）,分别采用固定效应模型或随机效应模型进行meta分析。以P<0.05为差异有统计学意义。本研究应用漏斗图检测发表偏倚。结果:1.共有9篇临床对照研究文献被纳入到本meta分析,其中3篇随机对照研究文献、6篇非随机对照研究文献。总共1153例患者,其中CF-RFA组患者583例、CB2组患者570例。术后随访时间1230个月。所纳入的9篇研究文献,根据研究国家划分,2篇研究来自法国,1篇研究来自加拿大,1篇研究来自美国,1篇研究来自德国,2篇研究来自匈牙利,1篇研究来自日本,另有1篇来自意大利;根据文献刊出年份划分,2014年1篇、2015年2篇、2016年2篇、2018年4篇;根据研究指标划分,有9篇文献评价了手术时间,有8篇文献评价了X线曝光时间,有9篇文献评价了围术期并发症,有9篇文献评价了随访成功率,有3篇文献评价了早期复发率。2.对以手术时间为研究指标的文献进行数据合并,异质性检验结果显示具有异质性（P<0.001,I2=94%）,采用随机效应模型进行meta分析,合并统计量结果为WMD=24.33（95%CI:8.9139.74,P=0.002）,两组间差异具有统计学意义,提示CF-RFA较CB2治疗阵发性心房颤动所需手术时间较长。3.对以X线曝光时间为研究指标的文献进行数据合并,异质性检验结果显示具有异质性（P<0.001,I2=91%）,采用随机效应模型进行meta分析,合并统计量结果为WMD=-1.56（95%CI:-4.701.57,P=0.33）,两组间差异无统计学意义,提示CF-RFA与CB2相比治疗阵发性心房颤动在X线曝光时间方面相似。4.围术期并发症,本研究通过以下四个方面进行分析:并发症总量、膈神经麻痹、严重并发症（心包填塞、栓塞、食道损伤）、死亡。所纳入的文献中,9篇文献评价了并发症总量、8篇文献评价了膈神经麻痹、4篇文献评价了严重并发症。（1）对以并发症总量为研究指标的文献进行数据合并,异质性检验结果显示无统计学意义（P=0.38,I2=7%）,合并统计量结果为RR=0.60（95%CI:0.380.95,P=0.03）,但敏感性分析提示meta分析结果不可靠。（2）对以膈神经麻痹为研究指标的文献进行数据合并,异质性检验结果显示无统计学意义（P=0.80,I2=0%）,合并统计量结果为RR=0.11（95%CI:0.040.30,P<0.01）,说明差异具有统计学意义,提示CF-RFA与CB2相比治疗阵发性心房颤动时围术期膈神经麻痹这一并发症发生率明显较低。膈神经麻痹共33例均出现在CB2组,除1例外其余都自行恢复正常。（3）对以严重并发症为研究指标的文献进行数据合并,异质性检验结果显示无统计学意义（P=0.90,I2=0%）,合并统计量结果为RR=4.87（95%CI:1.1021.64,P=0.04）,说明差异具有统计学意义,提示CF-RFA与CB2相比治疗阵发性心房颤动时围术期严重并发症发生率明显较高。（4）死亡事件,在本研究CF-RFA组及CB2组手术过程中均未出现。5.对记录随访成功率信息的9篇文献,按照随访时间12个月、18个月、24个月划分进行亚组分析。（1）随访时间12个月的文献有8篇,该亚组内各研究异质性检验显示无统计学意义（P=0.86,I2=0%）,合并效应量RR=0.99（95%CI:0.93-1.05,P=0.80）。（2）随访时间18个月的文献有2篇,该亚组内各研究异质性检验显示无统计学意义（P=0.44,I2=0%）,合并效应量RR=1.02（95%CI:0.93-1.13,P=0.63）。（3）随访时间24个月的文献有2篇,该亚组内各研究异质性检验显示无统计学意义（P=0.77,I2=0%）,合并效应量RR=1.00（95%CI:0.85-1.18,P=0.98）。（4）以上差异均无统计学意义,提示两种术式治疗阵发性心房颤动术后12个月、18个月、24个月的随访成功率均相似。6.对以早期复发率为研究指标的文献进行数据合并,异质性检验结果显示无统计学意义（P=0.43,I2=0%）,合并统计量结果为RR=1.05（95%CI:0.52-2.10,P=0.89）,说明差异无统计学意义,提示两种术式治疗阵发性心房颤动术后的早期复发率相似。结论:CF-RFA与CB2相比,两种术式治疗阵发性心房颤动在有效性方面临床结果相似,但CB2可能更为安全、更为节约时间。
周擎[4]（2019）在《基于副作用相似性度量和内容推荐算法的药物重定位》文中研究指明药物重定位旨在为已有药物寻找其新的适应症。药物重定位比起传统药物开发流程,能够显着减少时间与经费投入。随着生物信息学的迅猛发展,研究者开始尝试使用各种计算方法构建相关计算模型来解决这一问题。药物副作用作为药物在人体直接的临床表征引起了相关学者的注意,并被应用于药物重定位的研究。本文从药物副作用的定量分析着手,代替了现有方法仅简单考虑某药物是否存在某副作用的定性研究,构建了DSCB（Drug repositioning based on side effects similarity measures and Content Based Recommendations algorithm）模型。DSCB的主要思想为药物之间相似的副作用暗示着它们或许存在相似的治疗效果。本研究将临床实验与市场反馈的药物副作用信息抽象为文本词频并构建空间向量模型。通过基于内容的推荐算法来为已有药物预测其新适应症,为相关研究者提供了一种新的药物重定位计算模型构建思路,也揭示了一些新的潜在的药物与疾病之间的治疗关系。DSCB模型的预测结果在已有数据集中取得了62%的准确率,且其中78%的药物-疾病对曾被文献提及。最后,本文对预测的多非利特与癌症及西地那非与阿尔兹海默的治疗关系展开调查,从分子机制的角度进一步证实了该模型的可靠性。
张霄潇[5]（2017）在《心速宁胶囊的物质基础研究》文中认为心速宁胶囊由黄连、半夏、茯苓、枳实、常山、莲子心、苦参、青蒿、人参、麦冬、甘草十一味中药组成,是临床用于治疗痰热扰心型心律失常（早搏）的有效验方,是在古方黄连温胆汤（《六因条辨》）的基础上化裁而成,2005年被国家食品药品监督管理局批准为新药上市。随着化药抗心律失常局限性的凸显（在抗心律失常的同时也可能致心律失常）,以心速宁胶囊为代表的中药由于其多离子通道阻滞、非离子通道调节方面抗心律失常的显着疗效越来越得到临床认可。近期开展的循证医学研究已经证实心速宁胶囊治疗痰热扰心型心律失常（早搏）临床疗效确切,但其化学物质基础、作用机制和质量控制研究尚不深入。本论文以心速宁胶囊为研究对象,应用现代先进技术,开展了心速宁胶囊主含化学成分研究、整体化学轮廓表征、分子作用机制推测,并在此基础上初步建立了关联功效、定性定量结合的质量控制方法。首先,对心速宁胶囊所含的主含化学成分进行研究。综合运用硅胶柱色谱、ODS柱色谱、SephadexLH-20柱色谱以及反相HPLC等多种色谱学分离手段,从中分离获得22个单体成分,利用理化性质和现代波谱技术（1H-NMR,13C-NMR等）鉴定了所有22个化合物的结构,分别为:小檗碱,胡萝卜苷,苦参查尔酮,黄连碱,二氢小檗碱,二氢黄连碱,橙皮苷,药根碱,异甘草素,苦参新醇O,苦参碱,槐果碱,香豆素,N-反式阿魏酰基酪胺,甘草素,川陈皮素,桔皮素,8-oxyberberrubine,4-（2-hydroxy-vinyl）-benzene-1,2-dio1,5-去甲川陈皮素,东莨菪亭,β-谷甾醇。其中5个化学成分来自组方药材黄连,4个化学成分来自组方药材枳实,4个化学成分来自组方药材苦参,2个化学成分来自组方药材甘草,还有7个化学成分来自其它组方药材。针对方中处方量最低的特色药味莲子心开展主含化学成分研究,分离鉴定4个单体成分,分别为:（1R,1’R）氧化甲基莲心碱,（1R,1’R）甲基莲心碱,莲心碱,异莲心碱,其中（1R,1’R）氧化甲基莲心碱为未见文献报道的新化合物。应用液相色谱-线性离子阱-轨道阱串联质谱技术（HPLC-LTQ-Orbitrap-MS/MS）,对心速宁胶囊的整体化学轮廓进行表征和成分推测。选用Welch XtimateC18柱（4.6 ×250mm,5 μm）,以乙腈-0.2%氨水和0.1%甲酸水溶液为流动相进行梯度洗脱,电喷雾线性离子阱-轨道阱串联质谱（ESI-LTQ-Orbitrap-MS/MS）正、负离子模式检测,利用准分子离子峰、碎片离子等信息,通过文献比对,从心速宁胶囊中共识别了 109个化合物,其中包括38个生物碱类成分,46个黄酮类,12个三萜皂苷,6个香豆素类,1个倍半萜内酯,1个氨基酸,5个未知成分。其中16个成分经与标准品直接比对,确切确定了结构,验证了基于液相色谱-线性离子阱-轨道阱串联质谱技术推断化学成分的可行性和可信度。在化学成分研究和基于HPLC-LTQ-Orbitrap-MS/MS技术表征心速宁胶囊的化学轮廓基础上,建立心速宁胶囊化学成分库,通过化学相似性进行靶标预测,提取相似性得分（Similarscore）大于0.6的相似药物及其对应的靶标,作为心速宁胶囊作用的潜在靶标。同时,通过DrugBank和OMIM数据库等,以心律失常和相关症状（心悸、眩晕、口腔干燥）,构建疾病与症状相关的靶标库。再通过PPI数据库,分别构建心速宁胶囊"作用潜在靶标-心律失常相关靶标" PPI网络、心速宁胶囊"作用潜在靶标-心悸相关靶标" PPI网络、心速宁胶囊"作用潜在靶标-眩晕相关靶标" PPI网络、心速宁胶囊"作用潜在靶标-口腔干燥相关靶标"PPI网络。最后,通过网络拓扑结构特征（Degree、Closeness、Betweenness、Coreness）进行分析,筛选心速宁胶囊能作用于心律失常以及相关心悸、眩晕、口腔干燥症状的35个关键靶标（CHRM1、CYSLTR1、NFKB1、TNF、DRD2、ESR1、HTR1A、OPRK1、OXTR、PPARA、PTGER3、SSTR2、SSTR3、ANXAI、AR、BCL2、AGTR1、DRD4、HTR2A、PTGS2、HTR2B、MAPK14、EDNRA、TP53等）。关键靶标主要参与以下的通路:（1）作用于心律失常相关生物学通路,如多种营养物质的代谢通路,从而参与调节心脑血管疾病患者体质虚弱、心衰等症状。（2）参与氧化磷酸化、无氧糖酵解、脂肪酸合成/降解等通路,为机体提供能量,缓解心脑血管疾病进展中的缺血缺氧症状;参与血管新生和血管平滑肌收缩,与缓解缺血症状有关。（3）参与神经系统调节相关通路,调控多条免疫通路,从而参与增强机体免疫功能等来发挥治疗心律失常的作用。在此基础上,重点关注已分得的化合物实体,其中14个成分能与关键靶标结合,如下:5-去甲川陈皮素、巴马汀、N-反式阿魏酰基酪胺、橙皮苷、川陈皮素、东茛菪亭、甘草素、胡萝卜苷、槐果碱、桔皮素、苦参查尔酮、香豆素（coumarin,Comp.13）,小檗碱、异甘草素。运用高效液相色谱法,以Welch Xtimate C18色谱柱（4.6×250mm,5μm）为分析柱,乙腈-甲酸水（0.2%氨水,0.2%甲酸）溶液为流动相进行梯度洗脱,流速为1.0 m L/min,检测波长为254 nm,建立心速宁胶囊HPLC指纹图谱,该法专属性、精密度、重现性和稳定性良好。参考相关技术要求和心速宁胶囊HPLC指纹图谱实际情况,指定共有峰29个,并通过对照品比对指认了其中12个色谱峰。运用"中药色谱指纹图谱相似度评价系统软件（2004A版）"对10批市售制剂进行相似度评价,10批市售制剂的指纹图谱与对照指纹图谱的相似度值在0.98～0.997之间。通过单味药和复方指纹图谱的相似度分析,以黄连、枳实对全方色谱图的贡献率最大,二者均为0.21,半夏,莲子心,甘草的贡献率最小,分别是0.02,0.04和0.06。参照"中药质量标志物"的选择方法,考虑大生产实际,以小檗碱、巴马汀、橙皮苷为指标成分,建立心速宁胶囊多指标成分含量测定方法,色谱条件如上述,通过线性考察、精密度、重复性、稳定性等实验验证,方法稳定可靠,3种成分加样回收率分别为100.59%,100.41%,99.71%。本论文以心速宁胶囊化学成分研究为基础,通过液质技术,对心速宁胶囊的整体化学轮廓进行了表征和成分推断,对所推断的结构,应用靶点预测和网络药理学方法,推测了心速宁胶囊起效的可能分子机制和活性成分,结合心速宁胶囊化学成分和指纹图谱研究的结果,初步建立了关联功效、定性定量结合的质量控制方法。论文为全面揭示心速宁胶囊的药效物质、作用机制奠定了基础,建立的质量控制方法较现有标准更具科学性,提升了产品的科学内涵,为其他复方中成药的药效物质基础研究和标准提升提供了借鉴。
邱博[6]（2017）在《缩短QT间期药物潜在致心律失常风险及其标志物的研究》文中指出QT间期是指QRS波群起点至T波终点的时间间隔,代表心室除极开始至心室复极结束的时间间期,心室肌细胞膜上各种离子通道有序的开放和关闭是心脏正常电活动的基础,动作电位形状、时程取决于去极化和复极化离子流之间相互的精细平衡,Na+、Ca2+内流使细胞膜去极化,各种外向K+电流使动作电位复极化,心室K+电流主要包括瞬时外向K+电流Ito、ATP敏感钾电流IKATP,延迟整流K+电流及内向整流K+电流IK1,延迟整流K+电流区分为快、慢两种成分IKr和IKs。先天遗传基因改变或后天获得性因素引起心肌离子通道结构和/或功能紊乱,打破动作电位各种离子流之间的精细平衡,从而引起心肌复极延迟或加速,导致QT间期的延长或缩短是诱发心律失常产生的重要原因。自上世纪发现抗心律失常药奎尼丁能引起心脏复极化延迟,引发严重室性心律失常即尖端扭转性室性心动过速（torsade de pointes,Td P）以来,临床发现越来越多的药物会通过阻断复极过程中的外向K+电流,引起心脏复极化延迟导致QT间期延长,复极化过程延迟易诱发早后除极（early after depolarization,EAD）触发异常电兴奋,加上复极离散度增大易发兴奋折返,大大增加心脏发生室性心动过速的危险,最严重的后果是引发尖端扭转性室性心动过速。基于对药物此种潜在致命性威胁的认识,国际人用药物协会（ICH）2004年发布技术指导原则,要求新药研发过程中全面研究药物对QT间期的影响,2014年后我国亦颁布了“药物QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则”,对新药研发过程相关的非临床安全评价做出了明确要求。近年通过对QT延长药物致心律失常的大量研究,特别是借助于对遗传性LQTs研究的认识,对该类药物引发心律失常的分子、细胞机制基本达成共识。现行的QT延长药物非临床评价模式是以QT的延长作为风险标志物,然而大量的研究表明QT延长本身并不一定与Td P发生完全一致,需要用一些其它敏感、特异性标志物对药物潜在风险高低做出评价。基于延长QT间期药物致心律失常发生分子、细胞机制有人提出动作电位三角形变（triangulation）,反向频率使用依赖性（reverse use dependence）,QT短期不稳定性（short-term instability）以及跨壁复极离散度（TDR）是药物致心律失常较好的标志物。此外,尚有一些其它标志物如QT/HR间期变异度、i CEB（QT/QRS）等。与上述延长QT间期的药物相反,有些药物促进动作电位复极,具有缩短QT间期的作用。近几年在离子通道药物研究中发现了一些钾通道激动剂,已成功用于神经系统疾病的治疗。与此同时,作用于心肌细胞钾通道的激动剂能够缩短动作电位时程和QT间期,已经报导多种小分子化合物可以特异性的作用于心肌细胞上的各种钾通道,从而引起APD和QT间期缩短。在了解延长QT间期药物致心律失常风险后,显而易见的问题是缩短QT间期药物是否也具有同样的风险?近年临床报道的遗传性SQTs及其相关研究,使人们对此问题有了新的认识。2000年Gussak等人报导了一种以QT间期缩短并伴有恶性心率失常为特征的遗传性疾病,将其命名为short QT syndrome（SQTS）。SQTs在心电图上主要表现为QT间期明显缩短（QTc≤300ms）,常伴发心室颤动等恶性心率失常。我们的前期实验证实h ERG通道激动剂ICA-105574具有一定的抗复极延迟所致心律失常作用,但同时能够缩短QT间期和APD,可能具有潜在致心律失常作用,而IKs,IK1,IKATP等特异性钾通道激动剂均有报道能够缩短QT间期和APD,这些激动剂是否具有潜在的致心律失常作用尚不明确。另外,现行的“药物QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则”以及前已述及的用于评价QT间期延长药物潜在致心律失常发生风险的标志物是否适用于缩短QT间期药物,目前尚无依据和法规支持。国际制药行业亦无相关安全性评价的技术指导原则。因此,对于缩短QT间期药物来讲,建立一套评价其诱发心律失常的评价系统以及寻找能够预测心律失常发生的生物标志物尤为重要。本研究以不同钾通道开放剂为工具药,拟通过Langendorff离体灌流心脏模型、标准玻璃微电极细胞内记录技术、动作电位钳技术,从不同水平结合多种电生理技术,研究心脏不同靶点缩短QT药物的致心律失常风险特征、探讨致心律失常的细胞机制、并寻找致心律失常的风险标志物。研究将为创新药物非临床安全性评价提供新的参考,同时为解释药物致心律失常机制、临床规避药物风险提供实验依据。第一部分 豚鼠和兔离体心脏对缩短QT间期药物敏感性比较目的:观察豚鼠和家兔离体心脏对不同缩短QT间期药物的敏感性异同,并评估缩短QT间期药物潜在致心律失常的风险和类型。方法:利用Langendorff离体心脏灌流技术,选择不同类型的钾通道开放剂:h ERG通道开放剂ICA-105574和NS-1643,IKs开放剂R-L3,ATP敏感钾通道开放剂吡那地尔（Pinacidil）。观察心电图（ECG）各参数的变化,并比较豚鼠和家兔心律失常发生率的异同。实验程序如下:为观察不同浓度钾通道开放剂对心电图各参数的影响,首先心脏稳定一小时以保证记录到稳定可靠的心电图;以含0.1%DMSO的台氏液作为对照溶液灌流心脏30分钟,再按照低、中、高的浓度顺序依次灌流钾通道开放剂,观察钾通道开放剂对两种不同动物种属的致心律失常发生风险和类型。结果:1 h ERG通道开放剂:ICA-105574可浓度依赖性缩短豚鼠QT间期,在高浓度（10μM）缩短程度可达50%以上（n=8,P<0.01）,并且引起显着的T波倒置,随之伴发non-Td P-like VT/VF样心律失常,心律失常发生率达62.5%（n=8）。与之相比,ICA-105574同样浓度依赖性的缩短家兔离体心脏QT间期,在10μM对QT间期的缩短程度达46%（n=6,P<0.01）,可引起T波倒置并诱发心律失常,发生率为50%（n=6）。NS-1643是作用机制不同于ICA-105574的另外一种h ERG通道开放剂,同样可以浓度依赖性的缩短豚鼠和家兔的QT间期,高浓度时其缩短程度分别可达20%（n=5,P<0.01）和15%（n=5,P<0.05）。值得注意的是在豚鼠心脏模型中心律失常发生率为60%（n=5）,在兔离体模型中未见心律失常的发生。2 IKs开放剂:R-L3相比较于上述两种h ERG通道开放剂,对QT间期的缩短程度明显低于二者。高浓度时在豚鼠和兔心脏模型仅缩短15%和7%（n=5）,同时可诱发VT/VF,豚鼠心律失常发生率为40%（n=5）,在兔离体模型中未见心律失常的发生。3 ATP敏感钾通道开放剂:吡那地尔（Pinacidil）浓度依赖性的缩短豚鼠（n=7）和兔离体心脏QT间期（n=6）,30μM Pinacidil在7例豚鼠心脏中诱发了4例产生心律失常,而兔离体心脏中未见有心律失常发生。小结:四种钾通道开放剂可显着缩短豚鼠离体心脏QT间期,并诱发VT/VF;对于兔离体心脏模型而言,只有ICA-105574在高浓度时可诱发VT/VF,其余三种钾通道开放剂并未诱发心律失常。相比较于兔心脏模型,豚鼠心脏模型对钾通道开放剂更为敏感,可作为评估缩短QT间期药物潜在致心律失常风险的动物模型。第二部分缩短QT间期药物对豚鼠离体心电图各参数的影响目的:观察缩短QT间期药物对豚鼠离体心电图各参数的影响,并寻找预测心律失常发生的生物标志物。方法:1利用Langendorff离体心脏灌流技术,将两个电极置于离体心脏的主动脉根部和心尖部,通过BIOPAC/MP150多道生理测定系统记录给予不同浓度缩短QT间期药物后心电图（ECG）的变化,并采用受试者工作曲线对心电图各参数进行分析,寻找预测心律失常发生敏感性和特异性较高的生物标志物。实验程序如下:为观察不同浓度缩短QT间期药物对心电图各参数的影响,首先心脏稳定一小时以保证记录到稳定可靠的心电图;以含0.1%DMSO的台氏液作为对照溶液灌流心脏30分钟,再按照低、中、高的浓度顺序依次灌流缩短QT间期药物,观察给予缩短QT间期药物前后心电图各参数的变化。2受试者工作曲线（ROC curve）是临床诊断常用的一种分析方法,可用于两种或两种以上不同诊断试验对疾病识别能力的比较。在对同一种疾病的两种或两种以上诊断方法进行比较时,可将各个诊断结果的ROC曲线绘制到同一坐标中,以直观的鉴别其诊断价值的高低,靠近左上角的ROC曲线所代表的诊断价值最准确。也可以通过分别计算各个指标的ROC曲线下的面积（AUC）进行比较,曲线下面积（AUC）越大的参数代表其诊断的准确性越高,一般来说AUC>0.9说明该参数具有较高准确性、AUC在0.7-0.9时有一定的准确性、AUC在0.5-0.7时有较低的准确性。结果:1 h ERG通道开放剂:ICA-105574浓度依赖性的显着缩短QT间期、JTpeak间期（代表早期复极时程）、i CEB（QT/QRS的比值）。同时ICA-105574浓度依赖性的增大JT area（代表跨壁复极离散度）。ICA-105574在高浓度（10μM）时QT间期变异度和心率变异度显着增加,8例豚鼠心脏中有5例发生了心律失常。采用受试者工作曲线分析以上ECG各参数,结果显示JTpeak间期、JT area、Tp-e等三个参数的曲线下面积大于0.9,提示上述三个参数预测ICA-105574诱发心律失常的准确度更高。NS-1643在三个测试浓度中均可以浓度依赖性的缩短QT间期和JTpeak间期,在高浓度时（10μM）显着降低i CEB。同ICA-105574一样,NS-1643浓度依赖性的增大JT area。在给予10μM的NS-1643后,5例心脏中3例出现VT或VF,值得注意的是仅在高浓度时PR间期显着延长,提示NS-1643对房室传导可能有一定的阻滞作用。采用受试者工作曲线分析以上ECG各参数,结果显示JTpeak间期、JT area、心率变异度等三个参数的曲线下面积大于0.9,提示上述三个参数预测NS-1643诱发心律失常的准确度更高。2 IKs开放剂:R-L3浓度依赖性的缩短QT间期和JTpeak间期,与NS-1643相似,R-L3只在高浓度（10μM）时降低i CEB。除此之外,JT area随浓度增加而增大,最高可增大至对照的四倍。高浓度R-L3诱发VT/VF的发生率为40%。受试者工作曲线分析以上ECG各参数,结果显示JTpeak间期、JT area两个参数的曲线下面积大于0.9,提示二者预测R-L3诱发心律失常的准确度更高。3 ATP敏感钾通道开放剂:给予不同浓度的Pinacidil后QT间期、JTpeak间期、i CEB均呈浓度依赖性的缩短或降低。与此同时,Tp-e和JT area显着升高。给予20μM的Pinacidil后,7例心脏中的4例发生心律失常。受试者工作曲线分析显示,JTpeak间期、JT area两个参数的曲线下面积大于0.9,提示二者预测Pinacidil诱发心律失常的准确度更高。小结:四种不同类型的钾通道开放剂可不同程度的影响豚鼠离体心电图各参数,ROC曲线分析显示,JTpeak间期的缩短和JT area的增大在能较准确预测钾通道开放剂潜在致心律失常风险。同时,结果提示,加速早期复极和跨壁复极离散度的增大可能是钾通道开放剂诱发心律失常的主要机制。第三部分缩短QT间期药物对豚鼠乳头肌动作电位和电流的影响目的:观察缩短QT间期药物对豚鼠乳头肌动作电位各参数的影响,并探讨其致心律失常的发生机制。方法:1采用标准玻璃微电极细胞内记录技术,记录豚鼠乳头肌动作电位,观察在不同刺激频率下（0.2 Hz、1 Hz、2 Hz）给予不同浓度钾通道开放剂后,动作电位复极化30%时间（APD30,代表动作电位早期复极参数）、动作电位复极化90%时间（APD90）、APD90-30（反映复极中晚期时程）和有效不应期（ERP）以及对豚鼠心肌细胞动作电位频率依赖性的影响。并观察触发活动（早后除极或迟后除极）的发生情况,采用受试者工作曲线对给予缩短QT间期药物前后动作电位各参数进行分析,寻找在动作电位水平能预测触发活动发生的标志物。2在急性分离的心肌细胞上,利用动作电位钳技术,观察四种缩短QT间期药物对心肌细胞复极过程中外向电流的影响。首先,在豚鼠心室肌细胞上,电流钳模式下记录动作电位,以此记录到的动作电位波形作为刺激protocol记录复极过程中外向钾电流的变化。记录外向电流的溶液:电极内液（mmol/L）:KCl 140,Mg-ATP 4,Mg Cl2 1,EGTA 5,HEPES 10,用KOH调p H至7.2。电极外液（mmol/L）:NMG 130,KCl 5.4,Mg Cl2 1,Ca Cl2 2,glucose 10,HEPES 10用Na OH调p H至7.4。Cd Cl2（300μM）加入到外液中阻断钙电流。3在急性分离的心肌细胞上,利用动作电位钳技术,观察四种缩短QT间期药物对心肌细胞复极过程中内向电流的影响。单个室性动作电位波刺激诱发内向电流。记录内向电流的溶液:电极内液（mmol/L）:Cs OH 70,aspartic acid 80,Cs Cl 40,Na Cl 10,Mg Cl2 2,HEPES 10,EGTA 10,Mg ATP 5,Na2GTP 0.2,Na2-phosphocreatine 4,用Cs OH调p H至7.2。电极外液（mmol/L）:Na Cl 130,Cs Cl 5.4,Mg Cl2 1,Ca Cl2 2,glucose 10,HEPES 10用Na OH调p H至7.4。结果:1首先,我们考察了四种钾通道开放剂对动作电位反向使用频率依赖性的影响,结果显示:在高中低三个浓度,均不影响动作电位的频率依赖性。2动作电位各参数的变化:为了更直观的观察钾通道开放剂作用于心肌复极过程中哪一时期,我们对复极时程进行分段考量即:APD30和APD90-30。在2Hz刺激频率下,四种钾通道开放剂均可浓度依赖性的缩短APD90、APD30和有效不应期（ERP）,除高浓度Pinacidil外,另外三种钾通道开放剂对APD90-30均无显着影响。3 EAD或DAD发生率:我们考察了在三个刺激频率0.2 Hz、1 Hz、2 Hz刺激下触发活动的发生情况,结果显示:在0.2Hz和1Hz刺激下未见EAD或DAD发生;在2Hz刺激下,除Pinacidil外,其余三种钾通道开放剂在高浓度时均诱发EAD或DAD的发生。其中,给予10μM ICA-105574后,6例标本中4例出现EAD现象,而且EAD发生在复极早期阶段;10μM NS-1643可诱发5例标本中4例出现DAD;IKs开放剂R-L3诱发DAD的发生率高达100%,5例标本在2Hz刺激条件下全部发生DAD。4受试者工作曲线分析动作电位各参数:对以上各动作电位参数进行分析,结果显示:APD90和APD30两个参数的曲线下面积大于0.9,提示,二者预测ICA-105574、NS-1643和R-L3诱发EAD/DAD的准确度更高。值得注意的是,三种钾通道开放剂的APD90和APD30两个参数曲线下面积完全相同即二者预测能力完全相同,提示我们,APD90的缩短可能来自于APD30的贡献更多。5四种钾通道开放剂对复极过程中外向钾电流的影响:四种钾通道开放剂均可浓度依赖性的增加早期复极过程外向电流的幅度,然而增加的方式却不尽相同,ICA-105574对电流的增加主要集中在APD30时程下,呈现“穹顶”式增加;NS-1643则是“爬坡”式增加外向电流;IKs开放剂R-L3对外向电流的增大方式与ICA-15574相似,但是增幅要小于ICA-105574;Pinacidil均匀增加整个复极过程中外向电流的幅值,这也可能是其未诱发EAD或DAD的原因所在。接下来我们又在急性分离的豚鼠心室肌细胞上验证了钾通道开放剂对复极过程中内向电流的影响,结果显示,四种钾通道开放剂对内向电流无显着作用。说明钾通道开放剂引起的QT和APD的缩短没有内向电流的参与。
王丽婷[7]（2016）在《参松养心胶囊联合西药治疗房颤疗效的Meta分析》文中提出目的:通过对参松养心胶囊联合西药治疗房颤的有效性和安全性作出客观评价,为参松养心胶囊治疗房颤提供更多的循证医学证据。方法:检索近10年数据库文献,搜集参松养心胶囊联合西药治疗房颤有关的随机对照试验文献,按照既定的评价方法进行筛选,分为参松养心胶囊与西药联用的观察组和单用西药的对照组。将房颤治疗中的临床症状疗效、心电图疗效、P波离散度……不良反应等10项指标做为研究客观评价指标。由两名研究员合作完成资料筛选和提取。采用改良后Jadad量表对纳入文献进行质量评估。应用Cochrane协作网提供的RevMan5.3.5软件对纳入文献的干预措施效应进行Meta分祈,使用I2值分析纳入研究之间的异质性,以敏感性分析评估结果的稳定性,作漏斗图对是否存在发表偏倚进行分析。结果:本次研究共纳入35篇文献,包括2961例患者。Meta分析结果显示:参松养心胶囊联合西药治疗在房颤临床症状疗效、心电图疗效、P波离散度、房颤发作频率、平均心率、左房内径、六分钟步行试验、生活质量评分方面比单用西药治疗有效率高。但是因左房内径敏感性分析显示本评价结果不稳定,故尚需进一步研究参松养心胶囊对左房内径的改善情况;在射血分数、不良反应方面两组差别不大。结论:参松养心胶囊联合西药治疗房颤的临床疗效、心电图疗效、P波离散度、房颤发作频率、平均心率、左房内径、六分钟步行试验、生活质量评分方面治疗效果优于单纯西药治疗;但是在射血分数、不良反应方面两组差别不大。受纳入文献质量限制,疗效评价结论需更多高质量的随机双盲对照试验加以证实。
杨帆[8]（2016）在《楸毒素抗多非利特及合并低钾诱发豚鼠离体心脏LQT2的作用》文中研究表明目的:观察楸毒素（mallotoxin,MTX）对多非利特及合并低钾诱导豚鼠离体心脏和心肌细胞电生理的影响,探索楸毒素的抗LQT1和LQT2作用。方法:1.采用Langendorff逆行主动脉灌流法灌流豚鼠离体心脏。记录豚鼠心电图,在多非利特存在下,给予低、中、高三个浓度楸毒素,观察楸毒素对多非利特诱导的QT间期延长作用的影响,测量心肌电生理的一系列指标;记录低钾以及低钾合并多非利特诱导的QT间期延长模型下给予楸毒素的豚鼠心脏心电图,测量心肌电生理一系列指标。2.采用酶溶液消化法急性分离豚鼠单个心肌细胞,利用全细胞膜片钳技术,在电流钳模式下,记录豚鼠心肌细胞动作电位,给予低、中、高三个浓度的楸毒素,观察楸毒素对动作电位的影响;在多非利特存在下,给予低、中、高三个浓度楸毒素,观察楸毒素对多非利特诱导的心肌细胞动作电位的作用。3.采用Langendorff逆行主动脉灌流法灌流豚鼠离体心脏,观察豚鼠离体心脏状态,用MP150型号16通道多导生理记录仪采集豚鼠心电图,记录Chromanol293B诱导的QT间期延长模型下给予楸毒素的豚鼠心脏心电图,测量心肌电生理一系列指标;采用酶溶液消化法急性分离豚鼠单个心肌细胞,利用全细胞膜片钳技术,记录豚鼠心肌细胞动作电位,在Chromanol 293B存在下,给予楸毒素,观察楸毒素对Chromanol 293B诱导的心肌细胞动作电位的作用。4.实验选用稳定转染的HEK293细胞为实验对象,实验分为对照组,氟西汀低中高浓度组和楸毒素低中高浓度组,western blot法检测h ERG蛋白密度的表达结果:1.离体心脏灌流结果显示,与正常对照组相比,0.4μmol·L-1楸毒素可以显着缩短豚鼠心脏心电图的QT间期显着缩短（n=6,p<0.01）,从171.92±6.91 ms缩短至142.96±5.89 ms,缩短了近16.85%;QTc显着缩短,从189.42±3.28 ms缩短至159.32±3.92 ms,缩短了近15.89%（n=6,p<0.01）;Tp-e显着缩短（n=6,p<0.05）,缩短了约25.68%;r Tp-e显着降低（n=6,p<0.05）,降低了约23.17%;与正常对照组相比,0.4μmol·L-1楸毒素对有效不应期和JT间期均有显着性缩短作用（n=6,p<0.01）,但对心率和RR间期无明显作用。2.与正常对照组相比,多非利特可以显着延长豚鼠心脏心电图的QT和QTc（n=6,p<0.01）;在多非利特存在下给予不同浓度（0.2μmol·L-1、0.4μmol·L-1和0.6μmol·L-1）的楸毒素,与多非利特组相比,0.2μmol·L-1楸毒素对QTc和r Tp-e无显着性差异,0.4μmol·L-1和0.6μmol·L-1的楸毒素可以逆转多非利特组的延长作用,QTc分别从231.99±2.53 ms缩短至189.41±5.52（n=6,p<0.01）和181.63±7.12 ms（n=6,p<0.01）,r Tp-e分别从36.14±1.10降低至21.52±2.66（n=6,p<0.01）和25.89±2.83（n=6,p<0.01）。3.离体心脏灌流结果显示,与正常对照组相比,低钾情况下,QT和QTc无明显变化;与低钾组相比,0.4μmol·L-1楸毒素能使QTc显着缩短,从213.85±4.48 ms缩短至171.18±5.07 ms,缩短了近19.95%（n=6,p<0.01）;r Tp-e显着缩短,从34.65±1.93 ms缩短至29.46±1.89 ms,缩短了近14.98%（n=6,p<0.05）。楸毒素对RR间期及HR均无明显影响,正常对照组、低钾组和MTX组相比均无显着性差异。4.离体心脏灌流结果显示,与正常对照组相比,低钾合并Do情况下,QTc和r Tp-e均明显延长（n=6,p<0.01）;与低钾合并Do诱导的ECG相比,0.4μmol·L-1楸毒素能使ECG的QTc显着缩短,从247.22±5.71 ms缩短至210.84±2.52 ms,缩短了近14.72%（n=6,p<0.01）;r Tp-e显着缩短,从44.70±4.57缩短至37.72±2.42,缩短了近15.62%（n=6,p<0.01）。楸毒素可以减小低钾合并多非利特导致的QT间期变异性增大现象。5全细胞膜片钳结果显示,与正常对照组相比,0.2μmol·L-1、0.4μmol·L-1和0.6μmol·L-1楸毒素的APD90显着缩短（n=8,p<0.01）,由220.1±2.03分别缩短至205.4±1.97、189.8±0.79和152.7±2.80 ms。6.全细胞膜片钳结果显示,多非利特可使心室肌细胞APD显着延长（n=8,p<0.01）;与多非利特组相比,0.2μmol·L-1、0.4μmol·L-1和0.6μmol·L-1楸毒素的APD显着缩短（n=8,p<0.01）,APD90由257.75±1.71缩短至232.73±2.62、222.24±2.35和199.46±1.49,APD50和APD20也相应缩短（n=8,p<0.01）。7.与正常对照组相比,Chromanol 293B可以显着延长豚鼠心脏心电图的QTc和r Tp-e（n=6,p<0.01）;在Chromanol 293B存在下给予0.4μmol·L-1的楸毒素,与Chromanol 293B组相比,0.4μmol·L-1的楸毒素对QTc明显缩短,从212.18±3.87至184.56±3.80（n=6,p<0.01）,缩短约13.02%,r Tp-e明显缩短（n=6,p<0.01）,从38.37±3.58至21.46±1.95,缩短约44.07%。8.全细胞膜片钳结果显示,Chromanol 293B可使心室肌细胞APD显着延长（n=8,p<0.01）,而楸毒素可以逆转293B的作用,而且楸毒素可以恢复293B导致的APD不稳定性增加作用。9.Western blot分析结果显示,低、中、高氟西汀使细胞膜表面h ERG蛋白表达减少,具有显着性差异（p<0.05）;而楸毒素对细胞膜表面h ERG蛋白表达无明显影响。结论:1.楸毒素可使正常离体心脏的QT间期缩短,对抗多非利特诱导的豚鼠离体心脏LQT2,从而对心律失常有治疗作用。2.楸毒素可以对抗低钾或低钾合并多非利特诱导的豚鼠离体心脏心律失常现象。3.楸毒素使正常心肌细胞及在多非利特存在的心肌细胞APD显着缩短。4.楸毒素可逆转293B诱导的心肌细胞LQT1。
高佳[9]（2013）在《盐酸决奈达隆原料药及其薄膜包衣片的质量控制研究》文中指出心房颤动是临床最常见的心律失常之一，随着年龄的增加发病率呈上升趋势。房颤严重影响患者的生活质量，易并发动脉栓塞、脑卒中和心肌梗塞等高危疾病。治疗房颤的射频消融术，虽然前景广阔，但目前受高昂的治疗费用和较高的治疗技术所限制，并且大部分接受射频消融的患者仍然需要长期服用药物来控制房颤发作。因此，药物治疗是现阶段房颤的主要治疗方法。盐酸决奈达隆是一种新的抗心律失常药物，其化学结构与治疗房颤的标准药物胺碘酮相似，作用机制相同，均为钾离子通道阻滞剂。但是决奈达隆不含碘，亲脂性比胺碘酮弱，心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。决奈达隆对甲状腺素受体几乎没有什么作用，未见明显心脏毒性，亦没有尖端扭转型室速发生，临床耐受性良好。III期临床试验证实，盐酸决奈达隆能有效减少心房颤动或心房扑动的复发，减低心血管发病率及病死率。鉴于决奈达隆对心律失常良好的治疗效果，研制开发该新药具有重要的意义。目前，盐酸决奈达隆尚未在中国上市，国内尚无有关质量研究方面的报道，为此，本研究对盐酸决奈达隆及其制剂的分析方法进行了研究，建立了合理的质量控制方法，为该药的研制、生产及使用打下了坚实的基础。第一部分盐酸决奈达隆原料药的质量控制研究目的：研究盐酸决奈达隆原料药与质量有关的理化性质，建立分析方法，为其质量标准的制定奠定基础。方法：1.有关物质检查：采用反相高效液相色谱法对盐酸决奈达隆原料药的有关物质进行了检查，并且进行了方法学验证。2.残留溶剂检查：采用顶空毛细管气相色谱法测定盐酸决奈达隆原料药中的5种残留溶剂，并且进行了方法学验证。3.含量测定：采用反相高效液相色谱法对盐酸决奈达隆原料药的含量进行了测定，并且进行了方法学验证。结果：1.有关物质检查：（1）确定了最佳色谱条件。（2）主峰的理论塔板数为12047，盐酸决奈达隆与其相邻杂质的分离度大于1.5。（3）盐酸决奈达隆样品进行酸、碱、氧化、热、光照、高湿强制降解，破坏产物可与主峰基线分离。（4）最低检测限为0.17ng。（5）重现性试验中主峰面积的RSD值为0.06%，重复性试验以及中间精密度试验的最大单杂的RSD值分别为3.56%、3.69%，总杂的RSD值分别为2.06%、3.68%。（6）溶液稳定性试验主峰面积、最大单杂及总杂的RSD值分别为0.22%、3.38%、4.12%。（7）耐用性试验中，最大单杂及总杂的RSD值分别为3.42%、4.05%。（8）三批样品的最大单杂分别为0.0826%、0.0860%、0.0865%，总杂分别为0.2489%、0.2664%、0.2567%。2.残留溶剂检查：（1）确定了最佳色谱条件。（2）5种残留溶剂的理论塔板数均大于50000，分离度均大于2.5。（3）甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯的最低检测限分别为1.5μg·mL-1、0.5μg·mL-1、0.5μg·mL-1、2.0μg·mL-1、0.5μg·mL-1；最低定量限分别为4.0μg·mL-1、3.0μg·mL-1、3.0μg·mL-1、4.5μg·mL-1、1.0μg·mL-1。（4）甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯的线性方程分别为Y=1.198×106X+1.811×103、 Y=1.862×106X-4.135×103、 Y=2.118×106X-7.605×103、Y=1.555×106X+7.244×102、Y=5.845×106X-4.154×104，相关系数分别为0.9997、0.9996、0.9996、0.9999、0.9995。（5）重现性试验中，甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯的RSD值分别为1.82%、1.48%、1.97%、1.99%、1.93%；重复性试验中，供试品中只检到乙酸乙酯，其峰面积的RSD值为4.47%；中间精密度试验中，供试品中只检到乙酸乙酯，其峰面积的RSD值为5.68%。（6）5种残留溶剂的总平均回收率均在97.57%-99.81%内，总平均RSD为1.41%-1.88%（n=9）。（7）溶液稳定性试验中，试验表明该5种溶剂的溶液在12h内稳定，甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯的RSD值分别为2.88%、3.46%、3.58%、3.79%、3.49%。（8）三批样品只检到乙酸乙酯，测定结果分别为0.0483%、0.0469%、0.0485%。3.含量测定：（1）确定了最佳色谱条件。（2）主峰的理论塔板数为24016，拖尾因子为1.269。（3）线性方程为Y=1.902×107X+3.165×103，相关系数为1.0000。（4）最低定量限为0.1ng。（5）重现性试验、重复性试验以及中间精密度试验的RSD值分别为0.11%、0.35%、0.61%。（6）溶液稳定性试验中，主成份溶液在12h内稳定，其峰面积RSD值为0.09%。（7）低、中、高三个浓度的平均回收率为99.74%，RSD值为0.46%。（8）耐用性试验的RSD值为0.55%。（9）三批样品的含量测定结果分别为100.8%、100.7%、99.76%。结论：本文建立了盐酸决奈达隆原料药有关物质检查、残留溶剂检查及含量测定的分析方法，并对新方法进行了方法学验证,为其质量控制提供了依据，可有效控制盐酸决奈达隆的质量。第二部分盐酸决奈达隆薄膜包衣片的质量控制研究目的：研究盐酸决奈达隆薄膜包衣片与质量有关的理化性质，建立分析方法，为其质量标准的制定奠定基础。方法：1.有关物质检查：采用反相高效液相色谱法对盐酸决奈达隆薄膜包衣片的有关物质进行了检查，并且进行了方法学验证。2.含量测定：采用反相高效液相色谱法对盐酸决奈达隆薄膜包衣片的含量进行了测定，并且进行了方法学验证。3.溶出曲线考察：考察了国外参比制剂和自制的三批制剂在四种不同介质中的溶出行为，采用f2因子进行溶出曲线的相似性评价。结果：1.有关物质检查：1.有关物质检查：（1）确定了最佳色谱条件。（2）主峰的理论塔板数为13679，盐酸决奈达隆与其相邻杂质的分离度大于1.5。（3）盐酸决奈达隆样品进行酸、碱、氧化、热、光照、高湿强制降解，破坏产物可与主峰基线分离。（4）最低检测限为0.17ng。（5）重现性试验中，主峰面积的RSD值为0.09%；重复性试验以及中间精密度试验的最大单杂的RSD值分别为3.83%、3.88%，总杂的RSD值分别为3.16%、3.84%。（6）溶液稳定性试验中，主峰面积、最大单杂及总杂的RSD值分别为0.12%、4.73%、3.63%。（7）耐用性试验中，最大单杂与总杂的RSD值分别为4.68%，3.80%。（8）三批样品的最大单杂分别为0.0144%、0.0151%、0.0153%，总杂分别为0.0487%、0.0482%、0.0495%。2.含量测定：（1）确定了最佳色谱条件。（2）主峰的理论塔板数为23064、拖尾因子为1.152。（3）线性方程为Y=2.017×107X+2.714×104，相关系数为0.9999。（4）最低定量限为0.1ng。（5）重现性试验、重复性试验以及中间精密度试验的RSD值分别为0.11%、1.17%、0.51%。（6）溶液稳定性试验中，该溶液在12h内稳定，主峰峰面积RSD值为0.16%。（7）总平均回收率为99.94%，总平均RSD为1.25%。（8）耐用性试验的RSD值为0.37%。（9）三批样品的含量测定结果分别为99.75%、99.72%、100.3%。3.溶出曲线考察：（1）在pH1.2盐酸溶液中，三批自制制剂的f2因子分别是61.42、59.96、60.36，均大于50，表明溶出行为与参比制剂相似。（2）在pH4.5磷酸盐缓冲液中，三批自制制剂的f2因子分别是64.11、68.70、70.30，均大于50，表明溶出行为与参比制剂相似。（3）在pH6.8磷酸盐缓冲液中，三批自制制剂的f2因子分别是70.84、71.70、71.72，均大于50，表明溶出行为与参比制剂相似。（4）在水中，三批自制制剂的f2因子分别是69.48、73.16、71.75，均大于50，表明溶出行为与参比制剂相似。结论：本文建立了盐酸决奈达隆薄膜包衣片有关物质检查、含量测定分析方法，并考察了其溶出行为，为其质量控制提供了依据，可有效控制盐酸决奈达隆薄膜包衣片的质量。第三部分液质联用技术分析盐酸决奈达隆中的主要杂质目的：应用液质联用技术（LC-MS）对盐酸决奈达隆的主要杂质进行定性分析，推断杂质的化学结构。方法：液质联用法：采用高效液相色谱串联三重四极杆质谱仪，通过质谱参数的优化选择，采用正离子模式检测，建立分析盐酸决奈达隆中主要杂质的方法。结果：色谱条件：色谱柱：Agela Venusil XBP氰基色谱柱（4.6×250mm,5μm），流动相：A相为10mmol·L-1乙酸铵（pH3.0）；B相为乙腈；流速为1.0mL·min-1；梯度洗脱：0.01-10min，B相从38%变为44%；10.01-60min，B相为44%。柱温35℃；进样量为20μL。质谱条件：离子源：电喷雾电离源（ESI）；正离子检测；电离电压：3.0kV；电喷雾接口干燥气（N2）流速：700L·Hr-1，离子源温度：115℃；锥孔电压：30V；脱溶剂气温度：350℃。经质谱解析，推测杂质A为决奈达隆的氧化物；推测杂质B为决奈达隆的去丁基代谢物；推测杂质C为合成工艺的起始原料；推测杂质D为决奈达隆的去甲基代谢物。结论：本文首次建立了盐酸决奈达隆中杂质的液质联用方法，为其杂质谱分析提供了数据，可有效控制盐酸决奈达隆的质量。
吴华慧[10]（2012）在《养心汤对室性早搏患者（气血亏虚型）的血清miRNA-1和尿代谢组学的影响》文中进行了进一步梳理目的：通过观察养心汤对室性早搏（气血亏虚型）患者的临床疗效及对室性早搏患者的血清miRNA-1和尿代谢组学的影响,初步探讨室性早搏患者的发病机制及探寻其相关代谢组学标志物。方法：本研究将入选的100例室性早搏患者随机分为治疗组和对照组,在治疗原发疾病的基础上,对照组常规服用慢心律150mg,日3次口服；治疗组口服慢心律150mg,日3次口服,并同时给予养心汤150ml,日2次口服,治疗四周为一疗程。观察治疗前后的中医症候、24h室性早搏数QT离散度的变化。从上述患者中随机抽取治疗组和对照组各10例,测定治疗前后的血清miRNA-1。另从研究观察患者中随机抽取治疗组和对照组各10例,另选取健康志愿者10例,采用UPLC-TOF/MS代谢组学技术观察室性早搏患者用药前后尿代谢物成分的变化,采用主成分分析（PCA）、偏最小二乘判别分析（PLS-DA）和正交校正的偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）,寻找室性早搏患者的相关代谢组学标志物。结果：1、治疗组临床症状改善总有效率达89.79%,对照组有效率为60.42%,与对照组比较有统计学意义（P<0.05）。2、治疗组室性早搏控制总有效率达79.59%,对照组室性早搏治疗有效率达62.5%,与对照组比较疗效显着（P<0.05）。3、治疗组在治疗后中医症状积分明显下降（P<0.01）,对照组在治疗后中医症状积分亦有下降趋势与疗前比较P<0.05,与对照组比较,治疗组疗后中医症状积分下降更明显（P<0.01）。4、治疗组和对照组在治疗后患者的QT离散度均有明显下降,有统计学意义,治疗组在治疗后QT离散度下降较对照组更为显着,两者比较有统计学意义（P<0.05）。5、治疗组和对照组在治疗前miRNA-1水平表达较高,作治疗后均有不同程度的下降（P<0.05）。治疗组疗后与对照组疗后比较miRNA-1下降更明显（P<0.05）。6、室性早搏患者的尿中羧酸酯、酰基辅酶A脱氢酶、异戊酸、酰基肉碱比正常组有明显降低；经治疗后,治疗组和对照组均有一定上升,治疗组在治疗后上调的更明显。结论：1、养心汤能改善气血亏虚型室性早搏患者的临床症状。2、养心汤能减少气血亏虚型室性早搏患者的室性早搏次数,缩短室性早搏患者的QT离散度。3、养心汤能降低室性早搏患者血清中miRNA-1的水平,并对气血亏虚型室性早搏患者尿中的羧酸酯、酰基辅酶A脱氢酶、异戊酸、酰基肉碱代谢产物具有调节作用。
二、多非利特的药理、毒理与临床应用（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、多非利特的药理、毒理与临床应用（论文提纲范文）
（1）桂枝茯苓丸加减治疗肾虚血瘀型阵发性房颤的临床疗效研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 前言 |
| 临床研究 |
| 1.临床资料 |
| 2 研究方法 |
| 3 研究结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 心房颤动的中西医发病机制及其治疗进展 |
| 参考文献 |
| 附表 1.症状分级量化表 |
| 附表 2.房颤特异生活质量评估表(AFEQT)调查问卷 |
| 表 3.患者入组情况及检查化验登记表 |
| 山西中医药大学参与临床研究知情同意书 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（2）基于多离子通道计算仿真模型预测药物致心律失常的风险及机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1.实验方法 |
| 2.结果 |
| 3.讨论 |
| 4.结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（3）压力感应导管射频消融与二代冷冻球囊治疗阵发性心房颤动的有效性与安全性的系统评价与meta分析（论文提纲范文）
| 英文缩略词对照表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 1、前言 |
| 1.1 房颤流行病学及危害 |
| 1.2 房颤的基本机制 |
| 1.3 心肌细胞凋亡与房颤 |
| 1.4 肺静脉电隔离 |
| 1.5 压力感应导管与阵发性房颤消融治疗 |
| 1.6 二代冷冻球囊与阵发性房颤消融治疗 |
| 1.7 目前阵发性房颤射频消融与冷冻消融的对比及存在问题 |
| 1.8 系统评价与meta分析 |
| 1.9 立题依据 |
| 2、资料与方法 |
| 2.1 检索策略 |
| 2.2 纳入标准 |
| 2.3 文献质量评估与数据提取 |
| 2.4 异质性检验与合并效应量 |
| 2.5 统计学分析 |
| 3、结果 |
| 3.1 符合标准的文献 |
| 3.2 文献的基本特征 |
| 3.3 手术时间 |
| 3.4 X线曝光时间 |
| 3.5 围术期并发症 |
| 3.6 随访成功率 |
| 3.7 早期复发率 |
| 3.8 发表偏倚检测 |
| 4、讨论 |
| 5、结论 |
| 6、参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 综述 |
| 参考文献 |
（4）基于副作用相似性度量和内容推荐算法的药物重定位（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.1.1 药物重定位面临的机遇与挑战 |
| 1.1.2 药物重定位的价值 |
| 1.1.3 药物副作用的成因与价值 |
| 1.2 国内外研究现状 |
| 1.2.1 药物重定位的现有方法 |
| 1.2.2 药物副作用于药物重定位的研究现状 |
| 1.3 本文研究内容及意义 |
| 2 数据收集 |
| 2.1 数据来源 |
| 2.1.1 药物相关数据来源介绍 |
| 2.1.2 疾病相关数据来源介绍 |
| 2.2 药物靶标关系收集 |
| 2.3 疾病药物相关关系整理 |
| 2.4 文本挖掘数据收集 |
| 3 数据清洗与处理 |
| 3.1 副作用信息标准化与结构化 |
| 3.2 疾病数据标准化 |
| 3.3 药物与副作用关系整理 |
| 3.4 通过文本挖掘对药物与疾病关系对进行提取 |
| 3.4.1 通过已有相关工具进行提取 |
| 3.4.2 构建关联词模型进行提取 |
| 4 模型设计、构建与分析 |
| 4.1 模型流程设计 |
| 4.2 基于副作用的药物内容分析 |
| 4.3 基于药物的疾病特征学习及预测 |
| 4.3.1 药物的相似性度量 |
| 4.3.2 通过内容推荐对于药物进行重定位 |
| 4.4 药物分子结构相似性 |
| 4.5 疾病关系网络图构建 |
| 4.5.1 临床上的疾病相关关系 |
| 4.5.2 分子机制上的疾病相关关系 |
| 4.5.3 基于药物互作的筛选 |
| 4.6 预测可能存在的药物重定位 |
| 5 结果评估与案例分析 |
| 5.1 结果评估 |
| 5.1.1 基于可信数据集评估 |
| 5.1.2 基于文本挖掘结果比对评估 |
| 5.1.3 模型性能评估分析 |
| 5.2 案例分析 |
| 5.2.1 多非利特对于胃癌的潜在疗效 |
| 5.2.2 西地那非于阿尔兹海默症的新用途 |
| 6 讨论与总结 |
| 6.1 讨论 |
| 6.2 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录1：副作用相似性评估 |
| 附录2：向量空间模型构建 |
| 附录3：基于内容的推荐 |
| 附录4：从PPI网络对疾病模块进行计算 |
| 附录5：字符串哈希 |
| 附录6 ：各种距离计算方式实现 |
| 附录7 ：副作用网络 |
| 后记 |
（5）心速宁胶囊的物质基础研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分: 文献综述 |
| 第一章 心律失常治疗药物研究进展 |
| 第一节 抗心律失常化学药的局限性和研究进展 |
| 第二节 中药治疗心律失常的特点和研究进展 |
| 第二章 心速宁胶囊研究进展 |
| 第一节 研究背景 |
| 第二节 制法工艺 |
| 第三节 质量控制 |
| 第四节 药理及临床研究 |
| 第三章 相关技术研究进展 |
| 第一节 中药物质基础研究技术进展 |
| 第二节 中药色谱指纹图谱质量控制技术进展 |
| 第三节 中药网络药理学研究进展 |
| 第四章 心速宁胶囊各药味化学成分研究概况 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分: 物质基础研究 |
| 第一章 心速宁胶囊化学成分的分离和结构鉴定 |
| 第一节 实验材料、仪器和试剂 |
| 第二节 化学成分分离流程 |
| 第三节 化合物的结构鉴定 |
| 第四节 化合物的理化数据 |
| 第五节 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二章 基于HPLC-LTQ-Orbitrap-MS/MS技术的心速宁胶囊化学成分快速识别 |
| 第一节 实验材料、仪器和试剂 |
| 第二节 实验方法 |
| 第三节 化学成分快速识别 |
| 第四节 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三章 莲子心的化学成分研究 |
| 第一节 实验材料、仪器和试剂 |
| 第二节 化学成分分离流程 |
| 第三节 化合物的结构鉴定 |
| 第四节 化合物的理化数据 |
| 第五节 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分: 作用机制初步研究 |
| 第一章 基于网络药理学的心速宁胶囊缓解心律失常作用分子机制研究 |
| 第一节 研究材料 |
| 第二节 研究方法 |
| 第三节 研究结果 |
| 第二章 基于网络药理学的心速宁胶囊对心悸、眩晕等症状的分子机制研究 |
| 第一节 研究材料 |
| 第二节 研究方法 |
| 第三节 研究结果 |
| 第三章 讨论 |
| 参考文献 |
| 第四部分: 质量控制研究 |
| 第一章 心速宁胶囊指纹图谱研究 |
| 第一节 实验材料、仪器和试剂 |
| 第二节 实验方法 |
| 第三节 指纹图谱建立与分析 |
| 第四节 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二章 心速宁胶囊多指标含量测定研究 |
| 第一节 定量指标选择 |
| 第二节 多指标含量测定 |
| 第三节 讨论 |
| 总结与展望 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 在学期间主要成果 |
| 个人简历 |
（6）缩短QT间期药物潜在致心律失常风险及其标志物的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩写 |
| 引言 |
| 第一部分 豚鼠和兔离体心脏对缩短QT间期药物的敏感性比较 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 缩短QT间期药物对豚鼠离体心电图各参数的影响 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 缩短QT间期药物对豚鼠乳头肌动作电位和电流的影响 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 药物致心律失常风险标志物的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（7）参松养心胶囊联合西药治疗房颤疗效的Meta分析（论文提纲范文）
| 提要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 资料和方法 |
| 1 文献选择标准 |
| 1.1 纳入标准 |
| 1.2 排除标准 |
| 2 检索策略 |
| 3 文献管理与评价 |
| 3.1 文献筛选 |
| 3.2 数据提取 |
| 3.3 文献质量评价 |
| 4 数据分析 |
| 4.1 异质性检验 |
| 4.2 发表偏倚分析 |
| 4.3 敏感性分析 |
| 结果 |
| 1 研究的基本情况 |
| 1.1 文献筛选过程 |
| 1.2 纳入文献描述 |
| 2 房颤疗效总评价 |
| 2.1 临床症状疗效评价 |
| 2.2 心电图疗效评价 |
| 2.3 P波离散度评价 |
| 2.4 房颤发作频率评价 |
| 2.5 平均心率评价 |
| 2.6 左房内径评价 |
| 2.7 射血分数评价 |
| 2.8 六分钟步行试验评价 |
| 2.9 生活质量评分评价 |
| 2.10 不良反应评价 |
| 讨论 |
| 1 参松养心胶囊基本介绍 |
| 2 纳入文献描述分析 |
| 3 参松养心胶囊联合西医治疗房颤疗效评价的临床意义 |
| 3.1 临床症状疗效评价临床意义 |
| 3.2 心电图疗效评价临床意义 |
| 3.3 P波离散度评价临床意义 |
| 3.4 房颤发作频率评价临床意义 |
| 3.5 平均心率评价临床意义 |
| 3.6 左房内径评价临床意义 |
| 3.7 射血分数评价临床意义 |
| 3.8 六分钟步行试验评价临床意义 |
| 3.9 生活质量评分评价临床意义 |
| 3.10 不良反应评价临床意义 |
| 4 参松养心胶囊治疗房颤的作用机制探讨 |
| 5 纳入研究的局限性 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 房颤的中西医治疗进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（8）楸毒素抗多非利特及合并低钾诱发豚鼠离体心脏LQT2的作用（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、楸毒素对离体豚鼠心脏电生理的影响 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 实验动物 |
| 1.1.2 主要试剂 |
| 1.1.3 主要仪器 |
| 1.1.4 液体配置 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 分组与给药顺序 |
| 1.2.2 实验步骤 |
| 1.2.3 观测指标 |
| 1.2.4 数据处理 |
| 1.3 结果 |
| 1.3.1 MTX对豚鼠心脏心电图各指标的影响 |
| 1.3.2 MTX对多非利特造模的豚鼠心脏的电生理影响 |
| 1.3.3 MTX对低钾及诱导的豚鼠心脏电生理的影响 |
| 1.3.4 MTX对低钾与多非利特合并诱导的豚鼠心脏电生理影响 |
| 1.4 小结 |
| 二、楸毒素对豚鼠心肌细胞动作电位的影响 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 主要试剂 |
| 2.1.3 主要仪器 |
| 2.1.4 液体配置 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 实验分组 |
| 2.2.2 实验步骤 |
| 2.2.3 数据处理 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 MTX对急性分离的豚鼠心肌细胞APD影响 |
| 2.3.2 MTX对Do诱导的豚鼠心肌细胞APD延长模型的影响 |
| 2.3.3 MTX对Do诱导的豚鼠心肌细胞APD延长模型的离散度影响 |
| 2.4 小结 |
| 三、楸毒素对hERG蛋白的作用 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 实验对象 |
| 3.1.2 主要试剂 |
| 3.1.3 主要仪器 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 实验分组 |
| 3.2.2 实验步骤 |
| 3.2.3 数据处理 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 western blot法检测氟西汀对hERG蛋白表达的抑制作用 |
| 3.3.2 western blot法检测MTX对hERG蛋白表达的作用 |
| 3.4 小结 |
| 四、楸毒素对I_(ks)阻断剂Chromanol 293B诱导的LQT1的作用 |
| 4.1 对象和方法 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 实验分组 |
| 4.2.2 实验步骤 |
| 4.3 结果 |
| 4.3.1 MTX对Chromanol 293B造模的豚鼠心脏电生理的影响 |
| 4.3.2 MTX对 293B诱导的豚鼠心肌细胞APD延长模型的影响 |
| 4.4 小结 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）盐酸决奈达隆原料药及其薄膜包衣片的质量控制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 引言 |
| 第一部分 盐酸决奈达隆原料药的质量控制研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 盐酸决奈达隆薄膜包衣片的质量控制研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 液质联用技术分析盐酸决奈达隆中的主要杂质 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 盐酸决奈达隆的临床前药理毒理研究 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（10）养心汤对室性早搏患者（气血亏虚型）的血清miRNA-1和尿代谢组学的影响（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 引言 |
| 第一部分 文献综述 |
| 1.祖国医学对室性早搏的认识 |
| 1.1 室性早搏的病名起源 |
| 1.2 历代医家及医书对心悸的病因病机分析 |
| 1.3 历代医家对心悸的辨证论治 |
| 2.中药治疗室性早搏的现代研究 |
| 2.1 单味中药的抗心律失常作用研究 |
| 2.2 中药复方治疗室性早搏的研究 |
| 3.现代医学对室性早搏的研究进展 |
| 3.1 室性早搏的流行病学研究 |
| 3.2 室性早搏的机理研究进展 |
| 3.3 常用的抗心律失常的药物研究进展 |
| 4.QT离散度的应用及研究进展 |
| 5.微小RNA的现代研究进展 |
| 5.1 微小RNA的抽提方法 |
| 5.2 微小RNA的检测方法 |
| 5.3 微小RNA在疾病中的应用及前景 |
| 6.代谢组学研究进展 |
| 6.1 代谢组学研究方法 |
| 6.2 代谢组学研究流程 |
| 6.3 代谢组学在中医药学领域的应用 |
| 第二部分 养心汤治疗室性早搏(气血亏虚型)的临床观察 |
| 1.资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 病例诊断标准 |
| 1.3 中医症状积分标准 |
| 1.4 试验病例标准 |
| 1.5 分组方法 |
| 1.6 治疗方法 |
| 1.7 观察指标 |
| 1.8 统计分析 |
| 2.结果 |
| 2.1 治疗前一般资料的比较 |
| 2.2 临床疗效比较 |
| 第三部分 养心汤对室性早搏患者(气血亏虚型)血清miRNA-1测定 |
| 1.资料与方法 |
| 1.1 主要试剂和仪器 |
| 1.2 试验方法 |
| 2.结果 |
| 第四部分 养心汤对室性早搏患者(气血亏虚型)尿液代谢组学影响 |
| 1.资料与方法 |
| 1.1 仪器与材料 |
| 1.2 试验方法 |
| 2.数据分析 |
| 2.1 分析条件考察 |
| 2.2 各组尿液代谢组学差异分析 |
| 2.3 潜在生物标记物的发现 |
| 3.结果 |
| 讨论 |
| 1.益气养血、宁心安神之法治疗心悸的理论基础 |
| 2.养心汤对室性早搏患者(气血亏虚型)的临床观察结果的分析 |
| 2.1 中医症状疗效分析 |
| 2.2 养心汤对室性早搏患者(气血亏虚型)QT离散度的影响 |
| 3.养心汤对室性早搏患者(气血亏虚型)miRNA-1的影响 |
| 4.养心汤对室性早搏患者(气血亏虚型)尿代谢组学的影响 |
| 4.1 代谢组学与气血亏虚型心悸(室性早搏)的关联 |
| 4.2 尿代谢组学潜在生物标志物的分析 |
| 5.展望 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 在读期间发表论文及科研 |
| 个人简介 |
四、多非利特的药理、毒理与临床应用（论文参考文献）
- [1]桂枝茯苓丸加减治疗肾虚血瘀型阵发性房颤的临床疗效研究[D]. 崔芳新. 山西中医药大学, 2021(09)
- [2]基于多离子通道计算仿真模型预测药物致心律失常的风险及机制研究[D]. 赵平安. 新乡医学院, 2020(12)
- [3]压力感应导管射频消融与二代冷冻球囊治疗阵发性心房颤动的有效性与安全性的系统评价与meta分析[D]. 王萌. 安徽医科大学, 2019(07)
- [4]基于副作用相似性度量和内容推荐算法的药物重定位[D]. 周擎. 华东师范大学, 2019(09)
- [5]心速宁胶囊的物质基础研究[D]. 张霄潇. 北京中医药大学, 2017(08)
- [6]缩短QT间期药物潜在致心律失常风险及其标志物的研究[D]. 邱博. 河北医科大学, 2017(08)
- [7]参松养心胶囊联合西药治疗房颤疗效的Meta分析[D]. 王丽婷. 山东中医药大学, 2016(03)
- [8]楸毒素抗多非利特及合并低钾诱发豚鼠离体心脏LQT2的作用[D]. 杨帆. 天津医科大学, 2016(03)
- [9]盐酸决奈达隆原料药及其薄膜包衣片的质量控制研究[D]. 高佳. 河北医科大学, 2013(12)
- [10]养心汤对室性早搏患者（气血亏虚型）的血清miRNA-1和尿代谢组学的影响[D]. 吴华慧. 黑龙江中医药大学, 2012(12)